单细胞转录组揭示矽肺病中内皮细胞的炎症主导反应与血管修复功能抑制

这篇研究通过单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术，揭示了矽肺病（silicosis）小鼠模型中内皮细胞（ECs）的功能异质性：炎症性EC亚型（高表达Spp1、CCL、ESAM）促进中性粒细胞浸润，而修复性EC亚型（促血管生成相关通路）在矽肺微环境中被显著抑制。研究为矽肺内皮功能障碍提供了新机制见解，并提示靶向EC亚群分化或细胞间通讯（如SPP1/CCL通路）的治疗潜力。

　　

引言

矽肺病作为一种由二氧化硅（SiO₂）颗粒吸入引发的慢性纤维化肺病，其发病机制中内皮细胞（ECs）的作用长期未被充分认知。传统观点将ECs视为被动屏障，但新证据表明其通过内皮-间质转化（EndMT）和炎症调控主动参与纤维化进程。本研究通过单细胞转录组技术，首次系统解析了矽肺肺脏ECs的异质性及其动态功能演变。

材料与方法

采用C57BL/6小鼠矽肺模型（单次鼻腔滴注100 mg/mL SiO₂，1-5 μm粒径），于暴露后7天（急性炎症期）和56天（纤维化期）取肺组织进行scRNA-seq。数据经Seurat包（v4.0.0）标准化和聚类分析，通过Monocle2拟时序分析和CellChat细胞通讯解析EC亚群互作网络。免疫荧光验证了VEGF-a/HIF-1α共定位。

结果

EC亚群功能极化：

1. 1.

   炎症性EC（C1亚群）：占比从21.8%增至32.8%，高表达中性粒细胞趋化因子（Spp1、CCL2、ESAM），通过SPP1-整合素信号促进中性粒细胞黏附迁移。

2. 2.

   修复性EC（C2亚群）：血管生成基因（Vegfa、Angpt2）上调但比例下降，其功能被巨噬来源的TNF-α信号抑制。

动态调控机制：

• •

  早期阶段（7天）：缺氧微环境驱动HIF-1α/VEGF-a轴激活（p<0.001），但巨噬细胞通过TNF信号抑制EC增殖（GO分析显示"内皮迁移"通路富集）。

• •

  晚期阶段（56天）：C1亚群持续释放CCL5/ICAM1，维持中性粒细胞浸润；而C0（Kit⁺祖细胞）通过GDF10通路尝试启动修复，但被炎症微环境压制。

讨论

研究揭示了矽肺中ECs的"双刃剑"角色：炎症性EC亚群通过SPP1-CCL轴放大炎症，而修复性亚群则因微环境抑制导致血管再生障碍。靶向特定EC亚群（如阻断ESAM介导的中性粒细胞黏附或增强GDF10信号）或可成为干预新策略。该发现为理解尘肺病等纤维化疾病中的血管异常提供了范式转移。