慢性应激与单核细胞增生李斯特菌通过髓系来源抑制细胞协同促进肠道腺瘤发生的机制研究

本研究揭示了慢性应激（CS）与机会性病原体单核细胞增生李斯特菌（LM）通过破坏肠道屏障完整性、招募髓系来源抑制细胞（MDSCs）并激活cAMP/PKA/CREB通路，协同促进ApcMin/+小鼠肠道腺瘤发生的分子机制，为心理干预和免疫调控策略预防结直肠癌前病变提供了新靶点。

　　

慢性应激与病原体协同促进肠道腺瘤的机制

背景

结直肠腺瘤作为癌前病变，其发生与慢性应激和肠道菌群紊乱密切相关。单核细胞增生李斯特菌（LM）在结直肠癌患者肿瘤组织中显著富集，但其在应激条件下促进腺瘤发生的机制尚未阐明。本研究通过构建慢性应激（CS）与LM感染的Apc^Min/+小鼠模型，揭示了神经-微生物-免疫三方互作的分子机制。

协同促瘤效应

实验显示，仅当CS与LM共同作用时，小鼠结肠腺瘤数量和上皮异型性显著增加。组织学分析证实，CS+LM组腺瘤均为高级别管状腺瘤，且结肠长度缩短最明显。行为学测试（OFT和EPM）验证了CS模型的有效性——应激小鼠体重减轻、探索行为减少，而LM感染进一步放大了这种效应。

MDSCs的枢纽作用

流式细胞术发现：

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  CS单独即可升高脾脏和结肠中CD11b⁺Gr1⁺ MDSCs比例

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  LM仅在CS背景下促进MDSCs向结肠黏膜浸润

  ELISA检测显示CS+LM组结肠IL-6水平最高，解释了MDSCs的招募机制。

免疫抑制微环境重塑

转录组分析揭示，CS+LM组489个差异基因显著富集于cAMP信号通路。Western blot证实该组结肠黏膜中cAMP、PKA和CREB蛋白表达最高。功能上，MDSCs通过cAMP/PKA/CREB轴抑制CD8⁺ T细胞功能——流式显示CS+LM组脾脏和结肠CD8⁺ T细胞比例最低，形成了典型的免疫逃逸微环境。

肠道屏障破坏的双重打击

RT-qPCR显示CS显著降低黏蛋白MUC-2表达，而LM单独无此效应。16S rDNA测序发现：

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  CS降低肠道菌群α多样性，增加致病菌（如 Helicobacter）丰度

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  LM在CS小鼠中定植量提升10倍

  FITC-葡聚糖实验证实CS+LM组肠道通透性最高，表明化学屏障和微生物屏障的协同破坏是LM促瘤的先决条件。

临床启示

该研究首次阐明：

1. 1.

   慢性应激通过下调MUC-2破坏黏液屏障，为LM定植创造生态位

2. 2.

   LM利用应激诱导的IL-6升高招募MDSCs，激活cAMP通路抑制CD8⁺ T细胞

3. 3.

   这种神经-病原体-免疫轴的协同作用，为腺瘤的免疫治疗提供了新靶点

展望

未来研究可聚焦于：

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  人类MDSCs亚群在应激相关肿瘤中的异质性

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  益生菌干预对屏障功能的保护作用

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  β受体阻滞剂等抗应激药物的辅助治疗潜力