综述：神经退行性疾病中的蛋白质质量控制体系——元凶、缓解因素与解决方案？

这篇综述深入探讨了神经退行性疾病（NDDs）中蛋白质质量控制（PQC）系统的双重角色，聚焦泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬途径在错误折叠蛋白清除中的关键作用。文章系统分析了α-突触核蛋白（α-synuclein）、TDP-43等致病蛋白的聚集机制，揭示了PQC失调如何通过影响蛋白质稳态（proteostasis）导致阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）等疾病的病理进程，并探讨了基于PQC机制的治疗策略前景。

　　

神经退行性疾病的蛋白质质量控制困局

神经退行性疾病（NDDs）的共同特征是神经毒性蛋白聚集体的形成，这被普遍认为反映了蛋白质质量控制（PQC）系统的失效。作为细胞蛋白质清除的两大主力军，泛素-蛋白酶体系统（UPS）和自噬途径在NDDs研究中占据核心地位。这些蛋白水解机器既可能作为功能失调的"帮凶"参与发病，也可能发挥延缓疾病进展的"保护者"角色，构成了NDDs研究中充满张力的二元命题。

泛素-蛋白酶体系统：精准的蛋白质捕食者

UPS作为真核生物主要的选择性蛋白质清除系统，其作用机制犹如精密的分子级联反应。这个由E1激活酶、E2结合酶和E3连接酶组成的酶学级联，通过泛素标记为异常蛋白贴上"降解标签"。特别值得注意的是，人类基因组中6-8%的基因编码UPS组分，其中E3连接酶作为"分子识别专家"赋予系统底物特异性。例如Parkin（帕金森病相关E3连接酶）既能靶向蛋白进行蛋白酶体降解，又能标记线粒体进行自噬清除，这种功能多样性解释了为何单一组分缺陷可导致复杂病理表型。

自噬途径：大体积清除的应急方案

自噬作为"细胞自我吞噬"的清理机制，通过三种独特途径实现蛋白质降解：巨自噬（形成自噬体包裹底物）、微自噬（溶酶体膜内陷直接吞噬）和分子伴侣介导的自噬（CMA）。其中CMA对含KFERQ基序的蛋白具有高度选择性，而p62等穿梭蛋白则通过同时结合泛素化底物和自噬体膜受体LC3，搭建起UPS与自噬间的"分子桥梁"。这种双向调节网络解释了为何抑制任一路径都会引发另一系统的代偿性激活。

神经退行性疾病：蛋白质清除失调的灾难现场

NDDs的发病机制呈现惊人的多样性。在帕金森病中，α-突触核蛋白的毒性聚集可能源于SCNA基因突变、Parkin功能丧失或LRRK2异常等多种看似无关的缺陷。肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）则展示出TDP-43聚集可由Optineurin或VCP等PQC相关蛋白缺陷引发。阿尔茨海默病中，UBB+1泛素突变体形成的不可降解泛素链可能抑制UPS功能，而亨廷顿病的CAG重复扩展导致亨廷顿蛋白（htt）形成具有保护性争议的包涵体。这些案例共同描绘出PQC系统与NDDs间错综复杂的相互作用网络。

无膜细胞器：蛋白质降解的新维度

近年研究发现，以液-液相分离（LLPS）形成的无膜细胞器（如应激颗粒）是蛋白质质量控制的重要平台。TDP-43、FUS等NDD相关蛋白在HSP70伴侣协助下形成动态液滴，而C9orf72基因突变可促使这些液滴转化为病理性聚集体。这种相变现象为理解蛋白质聚集提供了全新视角，也暗示局部PQC失调可能是NDDs的早期分子事件。

治疗曙光与未解之谜

尽管近期淀粉样蛋白假说因关键论文撤稿面临挑战，但针对β-淀粉样蛋白的单抗（如Donanemab、Lecanemab）的临床疗效仍支持蛋白聚集在AD中的核心地位。同时，调节CMA活性以促进α-突触核蛋白清除、增强Parkin介导的线粒体自噬等策略展现出治疗潜力。然而，为何相同蛋白聚集在不同脑区导致迥异临床表现？如何解释部分患者缺乏典型蛋白包涵体？这些未解之谜提示NDDs研究仍需突破传统框架，在PQC系统、相变机制与神经特异性等维度继续深入探索。

蛋白质质量控制系统的研究正为理解神经退行性疾病开辟新途径。从分子水平的泛素化调控到细胞器层面的自噬流调节，再到组织特异性的蛋白聚集倾向，这个多层次的科学谜题不仅挑战着研究者的智慧，更孕育着突破性治疗的希望。随着对PQC网络认识的深化，未来可能开发出针对不同NDDs亚型的精准干预策略，实现对这类毁灭性疾病的有效防控。