IFITM1通过SMAD3/CBR4通路调控椎板切除术后硬膜外瘢痕增生的机制研究

这篇研究揭示了IFITM1通过双重机制调控椎板切除术后硬膜外瘢痕增生：一方面通过抑制SMAD3信号通路阻断成纤维细胞增殖分化，另一方面通过上调CBR4表达抑制脂肪细胞纤维化。该发现为临床防治椎板切除术后纤维化并发症（如FBSS）提供了新靶点，具有重要转化医学价值。

　　

背景

椎板切除术作为治疗椎间盘突出、椎管狭窄等脊柱疾病的主要手段，术后硬膜外瘢痕增生（Epidural scar hyperplasia）是导致手术失败综合征（FBSS）的关键因素。研究表明，成纤维细胞增殖分化和脂肪细胞纤维化是这一过程的核心，但具体机制尚未阐明。

方法

研究团队通过建立野生型和IFITM1基因敲除（KO）小鼠椎板切除模型，采用HE染色、Masson染色评估纤维化程度，免疫荧光和Western blot验证IFITM1与纤维连接蛋白（fibronectin）的定位。体外实验中，通过NIH-3T3成纤维细胞和原代细胞模型，检测TGF-β刺激下IFITM1/SMAD3/CBR4通路的动态变化，并利用免疫共沉淀（Co-IP）证实IFITM1与脂肪酸合成关键蛋白CBR4的相互作用。

关键发现

1. 1.

   IFITM1调控成纤维细胞活性

   在炎症刺激下，SMAD3信号通路激活促进成纤维细胞向肌成纤维细胞转化，而高表达IFITM1可显著抑制该过程。IFITM1-KO小鼠术后瘢痕组织中纤维连接蛋白和α-SMA表达量较野生型增加2.3倍，胶原I沉积增加68%。

2. 2.

   脂肪细胞纤维化的新机制

   首次发现硬膜外瘢痕中存在脂肪组织，且IFITM1通过调控CBR4表达影响脂肪代谢。TGF-β刺激下，脂肪细胞中CBR4表达下降40%，伴随脂滴减少（Oil Red O染色证实），而IFITM1过表达可使CBR4水平回升35%，显著抑制纤维化进程。

3. 3.

   双通路协同作用

   机制研究表明，IFITM1一方面通过抑制P-smad3（磷酸化smad3）阻断成纤维细胞活化，另一方面通过稳定CBR4蛋白促进脂肪合成，形成"抑制纤维化-促进脂肪再生"的双重保护网络。

讨论

该研究创新性提出：

• •

  IFITM1是连接SMAD3纤维化通路与CBR4脂肪代谢通路的关键节点

• •

  脂肪细胞-肌成纤维细胞转化（AMT）可能是硬膜外纤维化的新来源

• •

  临床样本中观察到的IFITM1表达下调与纤维化程度呈显著负相关（r=-0.82）

局限与展望

当前研究尚未解析脂肪细胞转分化的具体路径（直接转化或经MSCs中间态），且缺乏大样本临床验证。未来需开发靶向IFITM1/CBR4的小分子药物，并探索其在其他纤维化疾病（如肝肺纤维化）中的普适性。

结论

IFITM1通过SMAD3/CBR4双通路调控椎板切除术后纤维化进程，该发现为临床防治硬膜外瘢痕增生提供了全新治疗策略和药物开发靶点。