血浆血管性血友病因子（VWF）水平与无痴呆老年人认知衰退及神经退行性病变的关联研究

这篇研究通过分析ADNI队列中340名无痴呆老年人的纵向数据，首次揭示血浆血管性血友病因子（VWF）水平与认知功能衰退速率及特定脑区（如海马体、内嗅皮层）萎缩程度的显著关联。采用线性混合效应模型证实，较低VWF水平预示着更快的MMSE评分下降（β=0.204, p=0.021）和CDR-SB评分升高（β=-0.268, p<0.001），同时与脑室扩张（β=-0.380, p<0.001）等神经影像标志物变化相关，为阿尔茨海默病（AD）的血管机制假说提供了新证据。

　　

引言

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的痴呆类型，其病理特征包括β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白缠结。近年研究发现，血管功能障碍可能通过影响脑血流和血脑屏障完整性参与AD进程。血管性血友病因子（VWF）作为内皮细胞分泌的多聚体糖蛋白，在止血和血管稳态中起关键作用，但其与无痴呆人群认知衰退的纵向关联尚不明确。本研究利用ADNI多中心队列数据，首次系统评估血浆VWF水平与认知功能及脑结构变化的动态关系。

方法与材料

研究纳入340名基线无痴呆的老年人（52名认知正常者+288名轻度认知障碍患者），平均年龄74±7岁。通过Luminex xMAP技术检测基线血浆VWF浓度（单位：μg/mL），并采集纵向MMSE、CDR-SB评分及6个脑区（海马体、内嗅皮层、中颞回、梭状回、脑室、全脑）的MRI体积数据。采用FreeSurfer软件处理T1加权像，通过颅内总体积标准化处理区域体积。统计分析采用线性混合效应模型，校正年龄、性别、教育年限和APOE4基因型等协变量。

结果

横断面分析显示，血浆VWF水平与基线认知评分（MMSE: r=-0.004; CDR-SB: r=0.019）或脑区体积均无显著相关性（p>0.05）。然而纵向分析发现惊人规律：

1. 1.

   认知衰退：低VWF组MMSE年下降速率加快0.204分（95%CI 0.030-0.378, p=0.021），CDR-SB年增幅多0.268分（95%CI 0.163-0.374, p<0.001）

2. 2.

   脑萎缩模式：

   • •

     海马体年萎缩速率增加0.016单位（95%CI 0.004-0.027, p=0.009）

   • •

     内嗅皮层萎缩加速0.031单位（95%CI 0.014-0.048, p<0.001）

   • •

     梭状回体积减少更显著（β=0.047, p=0.017）

   • •

     脑室扩张速度加快0.380单位（95%CI 0.203-0.558）

     值得注意的是，中颞回和全脑体积变化与VWF无显著关联（p>0.05）。

讨论

该研究突破性地发现低血浆VWF水平可作为预测无痴呆老年人神经退行性变的潜在生物标志物。与既往认为高VWF促进血管性痴呆的观点不同，本研究提示在AD主导的病理进程中，VWF可能通过维持脑血管完整性发挥保护作用。区域特异性萎缩模式（海马体与内嗅皮层优先受累）与典型AD病理分布高度吻合，而脑室扩大可能反映脑脊液代偿性增加。

研究局限性包括：

1. 1.

   观察性设计无法确立因果关系

2. 2.

   样本以高加索人群为主（93.5%）

3. 3.

   未检测VWF裂解酶ADAMTS13活性

4. 4.

   单次VWF检测可能增加测量误差

未来需在更广泛人群中验证结果，并探索VWF调控脑血管功能的分子机制。该发现为AD的早期干预提供了新思路——通过靶向血管稳态通路（如VWF-ADAMTS13轴）可能延缓认知衰退进程。