综述：突破屏障：通过微环境重塑增强CAR装甲T细胞治疗实体瘤的效果

这篇综述系统探讨了CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗中的挑战与突破，重点分析了肿瘤微环境（TME）的物理屏障（如ECM刚度、IFP）和免疫抑制机制如何阻碍CAR-T细胞浸润与功能，并总结了通过ECM重塑、血管正常化、代谢重编程及"装甲型"CAR设计（如TRUCKs、JAK-STAT信号整合）等创新策略提升疗效的最新进展。

　　

引言

免疫系统在癌症发展中犹如双刃剑，而嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的出现彻底改变了血液肿瘤治疗格局。目前美国已批准7种CAR-T产品，其通过单链抗体片段（scFv）与T细胞激活域融合实现精准杀伤。然而实体瘤的复杂微环境（TME）——包含致密细胞外基质（ECM）、异常血管和免疫抑制因子——构成三重障碍：阻碍T细胞浸润、限制存活能力、干扰靶向精准性。

CAR T细胞疗法的临床现状

CD19靶向的CAR-T在B细胞白血病中实现81%完全缓解率，BCMA靶向疗法在多发性骨髓瘤中展现97%响应率。但实体瘤临床试验（如HER2靶向治疗肉瘤）仅见疾病稳定，核心挑战在于TME物理屏障和抗原异质性。当前解决方案聚焦"装甲型"CAR设计：分泌IL-12的TRUCKs、双靶向CAR、以及结合PD-1抑制剂等联合策略。安全性方面，细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（ICANS）通过tocilizumab和"自杀开关"设计得到控制。

创新CAR设计对抗实体瘤

从第一代（仅CD3ζ）到第五代（整合JAK-STAT信号），CAR进化史就是一部突破TME限制的奋斗史。第四代TRUCKs通过诱导IL-12分泌重塑免疫微环境，而第五代CAR通过STAT3激活实现持续增殖。辅助策略同样精彩：

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  双靶向CAR应对抗原逃逸

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  人工智能辅助靶点选择

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  化学因子受体CXCR2修饰增强归巢能力

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  局部递送技术（如微针贴片）突破ECM封锁

实体瘤的病理生理屏障

TME的力学特征构成"铜墙铁壁"：CAF分泌的I型胶原和透明质酸经LOX交联形成刚性ECM，产生固体应力压缩血管导致缺氧；渗漏血管又引发高间质流体压力（IFP），形成恶性循环。这种机械环境直接抑制T细胞——YAP信号传导抑制代谢，而TGF-β介导的Treg募集更雪上加霜。有趣的是，机械力也能激活免疫：NK细胞在流体剪切力下释放更多穿孔素颗粒。

突破屏障的工程策略

ECM穿透方案

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  基因改造CAR-T分泌基质金属蛋白酶（MMP）或肝素酶

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  药理干预：氯沙坦降低IFP，LOXL2抑制剂软化基质

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  纳米金生物反应器微波触发ECM降解

血管正常化

抗VEGF疗法与CAR-T联用展现协同效应，如贝伐单抗促进M1巨噬细胞极化。靶向血管的CAR（如VEGFR2特异性）更实现"一石二鸟"。

免疫代谢调控

缺氧响应型CAR、AMPK激活剂二甲双胍预处理显著延长脑瘤模型生存期。IL-10这一"叛逆者"竟能逆转T细胞耗竭状态。

联合治疗新范式

CAR-T与溶瘤病毒联用产生"破壁-杀瘤"连锁反应；STING激动剂激发先天免疫协同效应；超声遗传学技术实现空间特异性激活。最新临床中，靶向FAP的CAR-T通过清除CAFs使肿瘤"卸甲投降"，而PD-L1分泌型CAR-T在胰腺癌中展现"以子之矛攻子之盾"的智慧。

结论

实体瘤CAR-T治疗正从概念验证迈向精准工程时代。通过整合力学生物学、合成免疫学和代谢调控，下一代疗法将实现"破障-浸润-持久杀伤"的完美闭环。当TME从敌人变为盟友时，癌症治疗的范式转移将真正到来。