综述：TGF-β/Smad通路在纤维化发病机制和治疗中的关键作用

这篇综述系统阐述了TGF-β1/Smad信号通路作为纤维化核心调控机制的作用，涵盖其在肝、肾、肺、心、皮肤等器官纤维化中通过（EMT）、（ECM）沉积等过程驱动病理进展的分子机制，并探讨了靶向该通路的治疗策略如（miRNA）、（USP）抑制剂等潜在应用价值。

　　

2 Current research status of TGF-β1

TGF-β家族包含TGF-β1/2/3三种亚型，通过TβRII-TβRI受体复合物启动信号传导。其生物合成经历内质网前体加工、高尔基体furin酶切割形成潜伏态复合物（SLC/LLC），最终由αvβ6/αvβ8整合素机械力激活。信号传递呈现"双轨制"特征：经典Smad通路（Smad2/3/4核转位）与非经典通路（如PI3K/AKT/mTOR、ERK1/2）协同调控纤维化进程。在犬类二尖瓣黏液样变性模型中，PI3K/AKT通路驱动肌成纤维细胞转分化；而在辐射性肠纤维化中，TGF-β1通过Smad与Rho/ROCK双途径激活CTGF表达。

3 Research status of Smad2/3

Smad蛋白家族分为R-Smads（Smad2/3）、Co-Smad（Smad4）和I-Smads（Smad6/7）。结构上，Smad2/3具有92%同源性但功能分化：Smad2因TID结构域需依赖Smad4结合DNA，而Smad3可直接识别靶基因。敲除实验显示Smad2缺失致胚胎致死，Smad3敲除则导致寿命缩短。在抗氧化应激方面，两者通过EDGETSD/DLG模体与Keap1-Nrf2通路交互。肝纤维化模型中，Smad3促进胶原I/TIMP-1表达，而Smad2则上调MMP-2——这种"阴阳调控"模式在器官纤维化中具普遍性。

4 Cell regulatory function and mechanism

该通路通过四重机制驱动纤维化：①抑制正常细胞增殖（如肺成纤维细胞中cystatin C下调）；②促进分化（骨髓间充质干细胞向髓核样细胞转分化）；③调控凋亡（MMVD中PI3K/AKT/mTOR通路影响肌成纤维细胞凋亡）；④ECM动态失衡。在糖尿病足溃疡模型中，TGF-β1既增强ECM合成又加速伤口愈合，体现其"双刃剑"特性。M2型巨噬细胞分泌的TGF-β1可激活肌成纤维细胞，形成"炎症-纤维化"恶性循环。

5 Regulatory role in tissue fibrosis

肝纤维化：线粒体肽MOTS-c通过抗氧化应激抑制HSCs活化；miR-342-3p通过上调HPCAL1阻断信号传导。肾纤维化：Smad3特异性抑制剂SIS3抑制EndMT；USP11通过去泛素化稳定TGFBR2加剧纤维化。肺纤维化：FOXO3与Smad3互作抑制IPF；miR-486-5p通过Smad2/Akt轴缓解放射性损伤。心脏纤维化：TGIF1通过USP机制调控Smad2/3磷酸化改善糖尿病心肌病；FAT10-Smad3轴介导心肌梗死纤维化。皮肤纤维化：脂肪源MSCs外泌体通过TGF-β1/Smad3轴减少胶原沉积。

6 Discussion

纤维化治疗面临三大挑战：通路组织特异性（如Smad2/3在不同器官的相反作用）、多通路交叉（如Keap1-Nrf2与TGF-β/Smad的串扰）、环境因素干扰（如污染物激活整合素）。未来方向包括：开发组织靶向递药系统（如肺特异性外泌体）、探索天然化合物组合（如黄芪甲苷与银杏叶提取物协同）、解析表观遗传调控（如METTL3介导的m⁶A修饰影响巨噬细胞极化）。

7 Conclusion

TGF-β/Smad通路如同纤维化进程中的"指挥家"，通过精密调控Smad2/3磷酸化、USP介导的受体稳定性、细胞亚型转分化等分子事件，主导多器官ECM重构。突破性进展在于发现：①Smad3是更优的药靶靶点（如SIS3在T2DN早期干预效果）；②微环境调控元件（如αKlotho、osthole）可阻断配体-受体结合；③器官间"对话"机制（如心肾综合征中通路交叉激活）。这些发现为开发时空特异性抗纤维化疗法奠定理论基础。