锌通过自噬介导的免疫微环境调控缓解卒中发展的机制研究

这篇研究通过GWAS和NHANES队列分析揭示了锌摄入量与卒中风险的负相关性（OR~0.141），结合生物信息学筛选出锌响应性免疫-自噬调节因子（ZIARs），证实锌通过抑制RELA/NF-κB通路过度激活，恢复自噬流（LC3-II/I↓、p62↓），并减少中性粒细胞等先天免疫细胞浸润，从而在OGD/R模型中降低神经元氧化损伤（MDA↓）和细胞死亡（LDH↓）。

　　

锌与卒中风险的分子桥梁

GWAS和NHANES队列分析显示，较高的锌水平与较低的卒中风险显著相关，其中欧洲人群中心源性卒中（CES）风险降低86%（OR=0.141）。机制研究发现，锌相关基因在自噬和PI3K-Akt/NF-κB通路中富集，通过机器学习模型筛选出7个ZIARs核心靶点（如RELA、NFE2L2），其表达与中性粒细胞等先天免疫细胞浸润呈强相关性。

自噬调控的神经保护作用

细胞实验证实，锌预处理使缺氧应激的神经元死亡率降低（CCK-8↑），同时抑制氧化损伤标志物MDA和LDH释放。Western blot显示锌能下调磷酸化RELA（Ser536）水平，并逆转OGD/R诱导的自噬体积累（LC3-II/I↓、p62↓）。当使用氯喹（CQ）阻断自噬时，锌的保护作用消失，证实其通过维持自噬流稳态发挥神经保护功能。

免疫微环境的重编程

单样本基因集富集分析（ssGSEA）揭示，卒中患者外周血单核细胞（PBMC）中巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞显著增加，而ZIARs与这些细胞的浸润评分密切关联。分子对接预测吡咯儿茶酚紫（Pyrocatechol Violet）等化合物可与RELA稳定结合（结合能-7.9 kcal/mol），通过氢键作用于ARG30等关键氨基酸残基。

临床转化的潜在价值

卒中患者血清锌水平显著低于健康对照，提示锌补充可能成为干预策略。研究创新性提出"锌-自噬-免疫"轴概念，其中RELA作为核心枢纽，既调控NF-κB炎症通路，又影响自噬进程，为开发ZIARs靶向药物（如Mulberrofurant H）提供了理论依据。未来需通过基因敲除实验进一步验证ZIARs的因果作用。