综述：NASH相关肝细胞癌的当前治疗策略及钠稳态作为新型靶向治疗的作用机制

《Frontiers in Pharmacology》：NASH-related Hepatocellular carcinoma: current therapeutic approaches and the emerging role of sodium homeostasis as a novel targeting strategy

这篇综述系统阐述了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）相关肝细胞癌（HCC）的流行病学趋势与治疗困境，重点探讨了钠离子载体莫能菌素（Monensin）通过选择性破坏肿瘤细胞钠稳态（[Na+]i）诱导HCC细胞死亡的创新机制。文章整合了HCC分子特征、现有疗法（如TACE、TKIs、ICIs）的局限性，提出靶向肿瘤特异性钠超载可规避传统治疗毒性，为改善患者生存预后提供新思路。

　　

引言

全球肝细胞癌（HCC）发病率持续攀升，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）取代病毒性肝炎成为主要驱动因素。尽管手术切除、经动脉化疗栓塞（TACE）和免疫检查点抑制剂（如atezolizumab/bevacizumab联合疗法）取得进展，患者5年生存率仍不足20%。肿瘤细胞特有的逆向pH梯度（胞内碱化/胞外酸化）与钠离子（Na⁺）超载现象，为开发选择性抗癌策略提供了新靶点。

NAFLD向HCC的演进

非酒精性脂肪肝病（NAFLD）影响全球25%人口，其进展为NASH后，通过脂毒性、氧化应激和纤维化级联反应诱发HCC。值得注意的是，约25%的HCC病例无肝硬化背景，提示非经典致癌途径的存在。

现有治疗策略的局限

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  局部治疗：肝移植（OLT）受限于供体短缺，射频消融（RFA）仅适用于早期小肿瘤。

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  靶向药物：多激酶抑制剂索拉非尼（sorafenib）将晚期HCC中位生存期延长至10.7个月，但耐药问题突出。

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  免疫疗法：PD-1/CTLA-4抑制剂联合抗血管生成药虽成一线方案，但响应率不足30%且费用高昂。

钠稳态：HCC的阿喀琉斯之踵

肿瘤细胞依赖Na⁺/H⁺交换体（NHE1）和Na⁺-HCO₃^-共转运体维持碱性胞内环境，导致Na⁺持续内流。²³Na-MRI证实HCC组织Na⁺浓度显著高于正常肝组织，这种"钠成瘾"特性使其对钠扰动极度敏感。

莫能菌素的抗癌机制

这种兽医用离子ophore通过形成脂溶性Na⁺复合物（化学式C₃₆H₆₁NaO₁₁）穿透细胞膜。在HCC中，它加剧本已升高的[Na⁺]_i，导致：

1. 1.

   线粒体Na⁺超载抑制氧化磷酸化

2. 2.

   ATP耗竭引发渗透性肿胀

3. 3.

   选择性肿瘤细胞裂解而不影响正常组织增殖标志物Ki-67

临床转化挑战

尽管小鼠模型中莫能菌素使HCC异种移植瘤缩小60%，但人类安全数据仅来自中毒病例报告。其他钠靶向策略如酸敏感离子通道（ASIC）抑制剂虽可抑制转移，但无法复制其直接杀伤效应。未来需解决剂量优化、心血管毒性监控等问题，并探索与免疫治疗的协同效应。

展望

靶向肿瘤代谢弱点正成为抗癌新范式。解析钠超载与钙信号、自噬的交互作用，或可解锁更精准的联合治疗方案，为NASH-HCC这一"无声杀手"提供突破性疗法。