综述：感知胰岛中的危险：β细胞模式识别受体在1型糖尿病中的作用

这篇综述系统阐述了胰腺β细胞中模式识别受体（PRRs）在1型糖尿病（T1D）中的双重作用：既作为先天免疫传感器识别病原体相关分子模式（PAMPs）和损伤相关分子模式（DAMPs），又通过调控炎症因子、I型干扰素和抗原呈递机制主动参与自身免疫进程。文章整合了TLR2/4、ALPK1、MDA5/RIG-I、AIM2/cGAS等关键受体在β细胞应激、病毒防御和免疫原性重塑中的最新证据，为T1D的早期干预提供了新视角。

　　

1 引言

1型糖尿病（T1D）是以胰腺β细胞特异性免疫破坏为特征的器官特异性自身免疫疾病。传统观点认为β细胞是免疫攻击的被动靶标，但新证据表明，在炎症和代谢压力下，β细胞通过上调模式识别受体（PRRs）获得主动免疫调节能力。这些受体包括Toll样受体（TLRs）、RIG-I样受体（RLRs）、NOD样受体（NLRs）等，能感知危险信号并调控局部免疫反应，影响β细胞存活和免疫原性。

2 感知细菌危险：TLR2、TLR4和ALPK1

TLR2与TLR1/6形成异源二聚体识别细菌脂蛋白。小鼠模型中，TLR2缺失延迟链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病进展，而β细胞TLR2激活会抑制胰岛素分泌并促进炎症因子释放。

TLR4通过MyD88和TRIF双通路响应脂多糖（LPS），在NOD小鼠中呈现矛盾作用：既促进炎症性β细胞损伤，又可能通过调节肠道菌群维持免疫耐受。

ALPK1作为新型胞内细菌传感器，在炎症因子刺激下通过TIFA-TRAF6轴激活NF-κB，协同加速β细胞凋亡。转基因小鼠显示ALPK1过表达加剧STZ诱导的β细胞损伤。

3 感知病毒危险：TLR3、MDA5和RIG-I

TLR3通过内体识别长链dsRNA，但其在β细胞中的干扰素诱导能力较弱。多聚肌苷酸胞苷酸（poly(I:C))刺激主要引发TLR3非依赖性凋亡。

MDA5/RIG-I构成胞质RNA监视系统：MDA5偏好长链dsRNA，在T1D患者胰岛中显著上调；RIG-I则感应短链RNA。两者通过MAVS激活干扰素通路，但完全缺失MDA5反而加速NOD小鼠糖尿病，提示其免疫平衡作用。

协同机制上，TLR3可上调MDA5/RIG-I表达，形成正反馈环路扩大抗病毒反应，但也可能导致"干扰素病"促进自身免疫。

4 感知DNA：AIM2、cGAS和TLR9

AIM2炎症小体在T1D患者胰岛中上调，但小鼠模型显示其通过抑制p202保护β细胞。

cGAS-STING通路响应高糖诱导的线粒体DNA释放，通过CEBPβ抑制β细胞增殖。STING缺失会增强自身反应性CD8⁺ T细胞毒性。

TLR9缺失可增加β细胞量，其抑制剂氯喹能延缓NOD小鼠发病，提示其在B细胞调控中的关键作用。

5 感知细胞应激：NLRs和RAGE

NLRC5作为MHC-I转录调控核心，放大干扰素诱导的β细胞免疫原性，拓宽抗原肽库以激活CD8⁺ T细胞。

NLRP3炎症小体通过IL-1β/IL-18驱动胰岛炎症，缺失可减少T细胞浸润。

RAGE与TLRs协同放大DAMP信号，介导胰岛淀粉样多肽（IAPP）毒性，其阻断剂sRAGE通过扩增Tregs延缓糖尿病。

6 结论与展望

β细胞PRRs构成动态危险感知网络，其双重角色取决于疾病阶段和微环境。未来需借助单细胞测序和条件性敲除模型解析时空特异性调控，开发阶段干预策略——如早期靶向MDA5部分抑制或NLRC5调控抗原呈递。这些发现将推动T1D治疗从单纯免疫抑制转向β细胞-免疫共调节的精准模式。