m6A去甲基化酶FTO通过调控EREG/PI3K/Akt信号通路抑制胶质瘤增殖的机制研究

本研究揭示了m6A去甲基化酶FTO在胶质瘤中的抑癌机制：通过m6A依赖性方式降低表皮调节素（EREG）mRNA稳定性，进而抑制PI3K/Akt信号通路活化，最终阻滞细胞周期G1期并抑制肿瘤增殖。该发现为胶质瘤预后评估和靶向治疗提供了新思路。

　　

低FTO表达与胶质瘤恶性特征及不良预后相关

通过对TCGA和CGGA数据库中1027例胶质瘤患者的分析发现，FTO表达水平与肿瘤恶性程度呈显著负相关。WHO III-IV级胶质瘤、IDH野生型及1p/19q非共缺失型患者中FTO表达显著降低。临床样本验证显示，随着胶质瘤级别升高，FTO蛋白和mRNA水平呈进行性下降。生存分析证实，低FTO表达患者总生存期明显缩短，提示FTO可能作为独立的预后生物标志物。

生物功能分析揭示FTO与PI3K/Akt通路的关联

基因富集分析显示，FTO共表达基因显著富集于细胞增殖、凋亡等生物学过程。KEGG通路分析突出显示PI3K/Akt信号通路（hsa04151）是与FTO表达最显著相关的通路之一。这一发现为后续机制研究提供了重要线索，提示FTO可能通过调控该通路关键分子影响胶质瘤进展。

FTO过表达抑制胶质瘤细胞增殖并诱导G1期阻滞

在U251和U87MG细胞中建立FTO稳定过表达模型后，EdU实验显示细胞增殖率降低40%，克隆形成能力下降60%。流式细胞术证实细胞周期阻滞于G1期（G1期细胞比例增加25%），同时伴随全局m6A水平显著降低。这些结果首次在体外证实了FTO的抑癌功能与其去甲基化活性直接相关。

FTO敲除产生促增殖效应

采用两种shRNA敲低FTO后，胶质瘤细胞m6A水平升高1.8倍，EdU阳性细胞比例增加2.3倍，克隆形成能力提升70%。细胞周期分析显示G1期比例减少30%，S期细胞显著增多。这种"基因剂量效应"进一步验证了FTO表达水平与肿瘤恶性表型间的因果关系。

动物实验证实FTO的体内抑瘤作用

皮下移植瘤模型显示，FTO过表达使肿瘤体积缩小65%，重量减轻58%；而FTO敲除组肿瘤生长速度加快2.1倍。免疫组化分析发现，FTO过表达肿瘤中EREG表达降低，p53表达升高，与体外实验结果高度一致。

FTO通过m6A依赖性调控EREG mRNA稳定性

转录组分析鉴定出表皮调节素（EREG）是FTO调控的关键下游靶点。机制研究表明，FTO过表达使EREG mRNA半衰期缩短至对照组的40%，而FTO敲除使其稳定性延长2.5倍。使用FTO特异性抑制剂FB23-2可逆转这种调控效应，证实该过程依赖于FTO的去甲基化酶活性。

EREG/PI3K/Akt信号轴介导FTO的抑癌效应

Western blot分析显示，FTO敲除导致PI3K磷酸化水平升高3.2倍，Akt（Ser473位点）磷酸化增加2.8倍，同时p53和p21蛋白表达下降60%。使用PI3K抑制剂LY294002可完全逆转FTO敲除引起的促增殖效应，证实该通路是FTO发挥作用的关键效应器。

讨论与展望

本研究首次阐明FTO-EREG-PI3K/Akt轴在胶质瘤中的调控机制：FTO通过去除EREG mRNA的m6A修饰促进其降解，从而抑制PI3K/Akt通路活化，维持p53/p21的肿瘤抑制功能。这一发现不仅解决了关于FTO在胶质瘤中功能争议的问题，还为开发基于m6A调控的靶向治疗策略提供了理论依据。未来研究需在颅内原位模型中验证该机制，并探索FTO激动剂或EREG/PI3K靶向抑制剂的应用潜力。