新型PSMA-1-DOTA靶向配体：突破前列腺癌放射配体治疗的唾液腺毒性瓶颈

本研究针对前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射配体治疗（RLT）中因唾液腺毒性导致的严重口干症（xerostomia）问题，开发了新型配体PSMA-1-DOTA。通过结合亲和力实验、小鼠模型microPET/CT成像及首例患者同情使用验证，证实该配体对PSMA的亲和力提高4倍，显著降低唾液腺和肾脏摄取（SUVmax 3.9-4.4 vs 传统配体11.7-17.9），同时保持肿瘤抑制效果（与177Lu-PSMA-617相当）。该研究为减少α/β核素RLT的剂量限制性毒性提供了新策略，有望推动PSMA-RLT从前线治疗替代末线方案。

　　

研究背景与意义

前列腺癌是全球男性第二大常见恶性肿瘤，而针对晚期转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）的治疗手段有限。前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放射配体治疗（RLT）近年来展现出突破性疗效，尤其是α核素²²⁵Ac和β核素¹⁷⁷Lu标记的PSMA配体（如PSMA-617）可使部分终末期患者获得完全缓解。然而，高达85%的α-RLT患者会出现严重唾液腺损伤导致的口干症（xerostomia），10%患者甚至因无法耐受而放弃治疗。传统保护策略如唾液腺转移手术或药物干预收效甚微，这成为将RLT推广至早期治疗的主要障碍。

关键技术方法

研究团队通过理性设计合成新型PSMA-1-DOTA配体，采用固相Fmoc化学法构建含D-谷氨酸序列的分子结构。通过³H-ZJ24竞争结合实验评估亲和力，在PC3pip异种移植小鼠模型中比较⁶⁸Ga标记配体的microPET/CT显像特征，并开展¹⁷⁷Lu标记后的肿瘤抑制实验。首例患者同情性使用经德国AMG法规批准，采用Siemens Biograph Vision PET系统进行全身扫描。

研究结果

1. 配体设计与特性验证

PSMA-1-DOTA通过独特的D-谷氨酸序列设计（图1A），竞争实验显示其对PSMA的IC₅₀较PSMA-11和PSMA I&T低4倍（p<0.001）。荧光标记版本PSMA-1-IR800在小鼠模型中仅见于肿瘤和肾脏，唾液腺无摄取（图1B）。

125I、IR800荧光染料或通过DOTA螯合⁶⁸Ga用于核素显像'>

2. 显像剂性能比较

microPET/CT显示⁶⁸Ga-PSMA-1-DOTA在30分钟时肿瘤/唾液腺摄取比达27.4，显著高于PSMA-11的8.3（表1）。无肿瘤小鼠实验排除"肿瘤虹吸效应"干扰（图S5），证实其唾液腺低摄取特性为固有性质。

3. 治疗潜力验证

¹⁷⁷Lu-PSMA-1-DOTA分次给药（4×27.75 MBq）的肿瘤抑制效果与标准治疗¹⁷⁷Lu-PSMA-617相当（p=0.0025 vs PBS对照组，图4），尽管肿瘤绝对摄取量较低。

4. 临床转化初步证据

首例患者扫描显示唾液腺SUV_max仅3.9-4.4（传统配体11.7-17.9），肿瘤/唾液腺比达5.63（图5B-D），背景清除更快利于微小转移灶检出。

结论与展望

该研究突破性地通过分子设计实现PSMA-RLT的"去唾液腺化"，PSMA-1-DOTA兼具高亲和力（K_d=1.2 nM）与选择性靶向特性。其临床意义在于：①为α核素（如²²⁵Ac）治疗提供更安全载体；②通过降低毒性可能推动RLT前移至二线治疗；③快速清除特性改善PET显像质量。未来需开展²²⁵Ac标记的毒理学研究及更大规模临床试验验证长期疗效。研究发表于《Molecular Imaging and Biology》，为前列腺癌精准放疗树立新标杆。