GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂在阿尔茨海默病中的潜在治疗作用：真实世界证据与机制探索

这篇研究通过分析美国两大真实世界患者数据库（Optum Clinformatics?和NMEDW EHR），发现胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂和钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂的使用与阿尔茨海默病（AD）风险显著降低相关（HR≤0.69，P<0.001）。研究支持当前GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽、司美格鲁肽）和SGLT-2抑制剂（如达格列净、卡格列净）的临床试验，为糖尿病合并AD患者的药物选择提供了神经保护证据。

　　

背景

2型糖尿病（T2DM）与神经炎症共同参与阿尔茨海默病（AD）的病理过程。GLP-1受体激动剂、SGLT-2抑制剂和二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂作为二线降糖药，临床前研究显示其可能通过减少神经炎症、Aβ沉积和tau蛋白过度磷酸化发挥神经保护作用。GLP-1受体激动剂（如利拉鲁肽）和SGLT-2抑制剂（如达格列净）因更高的血脑屏障穿透性，被认为在AD治疗中更具潜力。

方法

研究利用美国Optum Clinformatics^?（2007-2021）和西北大学医疗电子健康记录（NMEDW EHR，2005-2023）数据，纳入60岁以上首次使用上述三类药物的患者。通过调整协变量的Cox模型，比较不同药物组间AD发病风险。敏感性分析包括年龄分层（60-74岁）、倾向评分匹配（PS）和药物特异性分析。

结果

1. 1.

   GLP-1受体激动剂 vs. DPP-4抑制剂：

   • •

     总体分析显示GLP-1受体激动剂显著降低AD风险（HR 0.54-0.69，P<0.001），在女性（HR 0.33-0.66）、白人（HR 0.49-0.67）和肥胖亚组（HR 0.35-0.72）中效果更显著。

   • •

     药物特异性分析中，利拉鲁肽和司美格鲁肽风险降低最明显（HR 0.23-0.69）。

2. 2.

   SGLT-2抑制剂 vs. DPP-4抑制剂：

   • •

     SGLT-2抑制剂同样显著降低AD风险（HR 0.32-0.67），且在超重（HR 0.36-0.52）和正常体重亚组（HR 0.25）中效果突出。

   • •

     达格列净、卡格列净和恩格列净均显示保护作用（HR 0.24-0.74）。

3. 3.

   其他发现：

   • •

     GLP-1受体激动剂与SGLT-2抑制剂间的AD风险无显著差异。

   • •

     帕金森病（PD）风险在三类药物中未发现一致性关联。

讨论

研究首次在两大独立数据库中验证了GLP-1受体激动剂和SGLT-2抑制剂对AD的潜在保护作用，与临床前机制（如改善自噬、减轻血管损伤）相符。尽管存在未测量的混杂因素（如社会经济地位、COVID-19影响），结果仍支持当前多项针对司美格鲁肽等药物的III期临床试验（如NCT04777409）。

未来方向

需通过随机对照试验进一步验证因果关联，并探索药物在非糖尿病AD患者中的疗效。结合生物标志物（如脑脊液Aβ₄₂）的纵向研究将有助于阐明其神经保护机制。

（注：全文细节均基于原文数据，未添加主观推断。）