综述：脂质过载与S-棕榈酰化：驱动心血管疾病发生的代谢信号枢纽

《Cell Communication and Signaling》：Lipid overload meets S-palmitoylation: a metabolic signalling nexus driving cardiovascular and heart disease

这篇综述系统阐述了S-棕榈酰化（S-palmitoylation）作为脂质代谢异常与心血管疾病（CVD）的关键分子桥梁。作者团队揭示了FASN-ACSL-ZDHHC代谢轴如何将过量棕榈酰辅酶A转化为对CD36、eNOS、离子通道等关键蛋白的动态修饰，进而调控泡沫细胞形成、内皮功能紊乱、心肌电生理异常等病理过程，为代谢性心血管疾病提供了新的治疗靶点。

　　

引言

心血管疾病（CVD）已成为全球非传染性疾病致死的首要原因。2021年全球疾病负担研究显示，心血管疾病病例数较1990年增长92.3%，相关死亡增加57.5%。尽管高收入国家通过公共卫生干预降低了年龄标准化死亡率，但80%的CVD死亡发生在中低收入国家，凸显代谢紊乱与社会经济因素的复杂交互作用。其中，脂质代谢异常与胰岛素抵抗、高血压和血脂异常构成的代谢综合征，显著加速动脉粥样硬化斑块形成和不稳定性。

心血管疾病与脂质代谢概述

血脂异常与动脉粥样硬化

低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低和甘油三酯（TG）增高是动脉粥样硬化的主要驱动因素。氧化型LDL（ox-LDL）诱导内皮细胞表达黏附分子，促进单核细胞浸润并转化为巨噬细胞，吞噬ox-LDL形成泡沫细胞。小而密LDL（sdLDL）亚型更易穿透内皮，与斑块易损性密切相关。HDL-C不仅介导胆固醇逆转运，还具有抗氧化、抗炎和内皮保护作用。

非酒精性脂肪肝（NAFLD）与心血管风险

NAFLD患者心血管事件风险显著增加，其机制包括：胰岛素抵抗导致血清游离脂肪酸（FFA）升高；促炎细胞因子（如TNF-α、IL-6）和氧化应激引发内皮功能障碍；肝脏脂质合成异常增加VLDL分泌，生成致动脉粥样硬化的TG-rich颗粒。

蛋白S-棕榈酰化的基本概念

生化过程

S-棕榈酰化是棕榈酸（C16:0）通过硫酯键可逆共价修饰半胱氨酸残基的过程，由棕榈酰转移酶（ZDHHC家族）催化，并被棕榈酰蛋白硫酯酶（APT）逆转。ZDHHC酶含有保守的DHHC催化基序，定位在内质网、高尔基体和质膜。例如，CD36的棕榈酰化由内质网的ZDHHC4/6/7启动，高尔基体的ZDHHC5完成，而APT1介导其去棕榈酰化和内化。

生理功能

棕榈酰化通过增加蛋白疏水性，促进其锚定在脂筏等膜微区。例如，ZDHHC21介导的内皮型一氧化氮合酶（eNOS）棕榈酰化，确保其定位于高尔基体和窖窝，维持NO产生能力。在心肌细胞中，钠钙交换体（NCX1）Cys739位点的棕榈酰化通过XIP依赖的失活调控钙稳态。

脂质代谢与蛋白棕榈酰化的交互作用

脂肪酸合成酶（FASN）和长链脂酰辅酶A合成酶（ACSL）构成代谢轴，将过量棕榈酸转化为棕榈酰辅酶A，为棕榈酰化提供底物。CD36介导的外源脂肪酸摄取同样影响棕榈酰化水平——在TGR5缺陷小鼠中，ZDHHC4驱动的CD36棕榈酰化增强，导致心肌脂质蓄积和收缩功能障碍。

S-棕榈酰化在心血管疾病中的调控作用

冠状动脉疾病

CD36棕榈酰化促进其脂筏定位和ox-LDL摄取，加速泡沫细胞形成。ZDHHC14介导的gasdermin D（GSDMD）Cys192棕榈酰化则增强心肌梗死时的焦亡。抑制STING棕榈酰化的小分子拮抗剂C-176，可通过阻断TBK1/IRF3信号减轻动脉粥样硬化。

心律失常

棕榈酸处理使Nav1.5通道Cys981棕榈酰化，增强钠电流和心肌兴奋性；Kv1.5通道Cys593修饰则增加膜钾电流。L型钙通道Cav1.2的棕榈酰化通过稳定膜定位，调控钙内流和兴奋-收缩耦联。

血管功能障碍

内皮细胞中ZDHHC13依赖的PKM2 Cys31棕榈酰化抑制糖酵解和屏障功能，而2-溴棕榈酸通过阻断该修饰改善血管损伤。ZDHHC21与α_1D肾上腺素受体形成功能复合物，其缺失会导致血管张力降低和低血压。

临床转化前景

靶向CD36棕榈酰化的SSO或2-溴棕榈酸可改善心肌梗死后的心功能。双硫仑通过抑制GSDMD棕榈酰化减轻心肌焦亡。血清miR-574-5p通过沉默ZDHHC14促进血管平滑肌增殖，成为冠脉疾病的潜在治疗靶点。未来需结合单细胞多组学和冷冻电镜技术，解析ZDHHC-APT网络的动态构象，推动精准心血管医学发展。