整合转录组学解码衰老、细胞衰老与癌症的互作机制：单细胞视角下的表观调控新发现

这篇综述通过整合基因组学、表观基因组学及单细胞转录组学数据，首次在单细胞层面揭示了细胞衰老（SASP）与肿瘤发生（UTDA/DTUA模式）的转录组反向调控特征，并鉴定出648个衰老相关共调控模块（SACMs）。研究证实内皮细胞是衰老最敏感的靶细胞，其与T细胞、上皮细胞共同构建的微环境失衡（如P53通路抑制、VEGFA信号激活）通过表观遗传调控（如CXCL1/ITGA2甲基化变异）驱动癌症发生，为衰老相关肿瘤防治提供了新靶点。

　　

ABSTRACT

研究团队通过多组学整合分析，在单细胞分辨率下揭示了衰老与癌症的分子对立特征。癌症风险随年龄增长而升高，而细胞衰老可能是关键驱动因素。团队利用GTEx和TCGA数据库的3445例样本，结合MEGENA共表达网络分析，在17种组织中鉴定出648个衰老依赖性衰老相关共调控模块（SACMs），其中生殖系统（前列腺、子宫、卵巢）表现最显著。单细胞解析显示，衰老主要影响内皮细胞（占比最高），其次是T细胞、上皮细胞和成纤维细胞。

1 Introduction

衰老是癌症的最大风险因素，但分子机制尚未完全阐明。既往研究多关注"炎性衰老"（inflammaging）和免疫衰老（immunosenescence）的作用，而本研究首次通过单细胞转录组（scRNA-seq）揭示细胞类型特异性衰老特征。团队整合11种衰老标志物数据集，发现PIK3R1（PI3K调控亚基）在6种组织中上调，而染色质调节因子HMGA1在8种组织中下调，提示代谢紊乱和再生能力下降是衰老共性特征。

2 Materials and Methods

采用多尺度基因共表达网络分析（MEGENA）构建17种组织的共表达网络，相比传统WGCNA方法具有更高可靠性。通过方差稳定变换（VST）标准化GTEx的RNA-seq数据，筛选表达量＞1的基因。对TCGA的7681例肿瘤样本进行年龄分层（青年/成年/老年），采用Pearson相关系数（PCC）分析基因模块与年龄的相关性。

3 Results

3.1 生殖系统对衰老异常敏感

前列腺、子宫和卵巢的SACMs数量最多，而胃组织受影响最小。功能富集显示：

• •

  衰老上调基因：富集于血管生成（VEGFA信号）和炎症反应

• •

  衰老下调基因：与细胞周期和DNA修复相关

  关键分子HMGA1（SAHFs组分）的跨组织下调，可能导致干细胞再生能力丧失。

3.2 上皮细胞功能受衰老显著抑制

单细胞图谱显示：

• •

  内皮细胞：74.38%的SACMs表现活化表型（迁移、内吞作用增强）

• •

  上皮细胞：100%为衰老负相关模块，功能涉及P53通路抑制和细胞黏附减弱

• •

  成纤维细胞：胶原代谢亢进导致ECM重构

3.3 衰老与癌症的转录组反向调控

在24种癌症中发现：

• •

  上皮癌（如肺腺癌）：呈现UTDA模式（上皮细胞SAS基因在衰老中下调而在癌中上调）

• •

  睾丸生殖细胞瘤（TGCT）：独特地同时存在DTDA和UTUA模式

  免疫细胞表现出衰老期增殖能力下降，但在癌组织中重新激活。

3.4 表观遗传驱动的分子逆转

DNA甲基化分析显示：

• •

  结肠癌中CXCL1/ITGA2：衰老期高甲基化（表达抑制）→癌期低甲基化（表达激活）

• •

  肺鳞癌中NF-κB通路基因：类似表观遗传调控模式

  CNV和体细胞突变分析表明，这些变化更多由表观调控而非基因组变异驱动。

4 Discussion

该研究建立了衰老与癌症的分子桥梁：

1. 1.

   内皮细胞衰老通过VEGFR2信号促进血管异常

2. 2.

   上皮细胞P53通路抑制削弱基因组稳定性

3. 3.

   免疫细胞衰老导致监视功能缺陷

   创新性发现SACMs在跨组织保守性（如PIK3R1）和组织特异性（如生殖系统），为开发延缓衰老相关肿瘤的靶向策略（如甲基化调控剂）奠定基础。未来需通过CRISPR表观编辑等技术验证这些SAS基因的因果作用。