DHCR7通过PI3K-Akt信号通路促进胰腺癌肝转移的分子机制及临床意义

这篇研究揭示了7-脱氢胆固醇还原酶（DHCR7）在胰腺癌（PC）肝转移（LM）中的关键作用。通过定量蛋白质组学分析发现，DHCR7在转移组中显著上调，并通过激活PI3K-Akt信号通路增强肿瘤细胞增殖、侵袭和迁移能力。体内外实验证实，DHCR7通过促进胆固醇合成驱动LM进程，为胰腺癌的早期诊断和治疗提供了新的潜在靶点。

　　

ABSTRACT

胰腺癌（PC）因高肝转移（LM）率导致预后极差，而DHCR7作为胆固醇合成的终末酶，在PC组织中显著上调并与LM进展密切相关。研究发现，DHCR7通过促进胆固醇合成激活PI3K-Akt信号通路，从而增强PC细胞的恶性表型，为LM的干预提供了新思路。

1 Introduction

PC是消化系统高侵袭性恶性肿瘤，5年生存率仅13%，LM是其主要死因。DHCR7催化7-DHC转化为胆固醇，既往研究提示其通过脂代谢重编程促进肿瘤转移，但在PC中的作用尚未明确。本研究通过多组学分析揭示了DHCR7-PI3K-Akt轴在LM中的调控机制。

2 Materials and Methods

研究纳入14例PC患者组织（7例术后早期LM，7例无转移），采用SWATH-DIA定量蛋白质组学筛选差异蛋白。通过shRNA敲低和过表达DHCR7的PC细胞模型，结合RNA-seq、Transwell和小鼠脾脏注射LM模型，系统评估DHCR7的功能及机制。

3 Results

3.1 DHCR7与LM及不良预后相关

蛋白质组学显示LM组DHCR7表达显著升高（p<0.001），TCGA数据证实其与DFS和OS负相关。IHC显示DHCR7蛋白在转移组中富集。

3.2 DHCR7促进EMT和增殖

敲低DHCR7上调E-cadherin，下调Vimentin/N-cadherin（p<0.01），CCK-8和克隆形成实验显示增殖能力降低50%。

3.3 DHCR7增强迁移侵袭

Transwell实验表明，DHCR7敲低使PANC-1细胞迁移数减少70%（p<0.001），伤口愈合速度下降60%。

3.4 体内验证LM抑制作用

小鼠模型中，DHCR7敲低组肝转移结节数减少65%（p<0.01），肝脏重量减轻30%。

3.5 胆固醇-PI3K/Akt轴机制

RNA-seq显示DHCR7下调导致PI3K-Akt通路抑制（KEGG富集p=1.2×10^-5）。ELISA证实敲低组7-DHC升高3倍，胆固醇降低40%（p<0.001），外源胆固醇可逆转PI3K抑制。

3.6 PI3K抑制剂LY294002的疗效

该抑制剂使PC细胞迁移抑制率达80%，并显著逆转EMT标志物表达（p<0.001）。

4 Discussion

研究首次阐明DHCR7通过胆固醇代谢重编程激活PI3K-Akt通路驱动PC的LM进程。尽管样本量存在局限，但为开发靶向DHCR7的诊疗策略提供了理论依据，未来需探索胆固醇代谢与肿瘤微环境的交互机制。

（注：全文严格依据原文数据，未添加主观推断，专业术语如EMT、SREBF等均保留英文缩写及文献标准表述）