基于非羟肟酸苯甲酸衍生物的组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）设计：计算机模拟与生物活性研究

本文推荐了一类新型非羟肟酸苯甲酸衍生物作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）的开发研究。通过计算机模拟（in silico）和生物实验验证，化合物A3bn展现出对HDAC2/6/8的高亲和力，其抗肿瘤活性（IC50 20.3-42.0 μM）与已获批药物SAHA相当，并通过激活外源性凋亡通路（caspase 8）诱导细胞死亡。该研究为克服现有HDACi溶解性差、副作用大等问题提供了新思路。

　　

癌症表观遗传治疗的新突破

引言

癌症的发生与表观遗传修饰异常密切相关，其中组蛋白乙酰化/去乙酰化平衡由组蛋白乙酰转移酶（HATs）和组蛋白去乙酰化酶（HDACs）调控。HDACs在肿瘤中常过表达，导致抑癌基因沉默，成为重要治疗靶点。目前FDA批准的4种HDACi（如SAHA）存在溶解性差（0.19 mg/mL）、神经毒性等问题，亟需开发新型抑制剂。

化学合成与表征

研究团队设计了三类衍生物：苯甲酰腙（A3an-A3bn）、1,3,4-噁二唑（A4an-A4dn）和硫代氨基甲酰肼（A5an-A5cn）。通过核磁共振（¹HNMR/¹³CNMR）、质谱等技术确认结构。关键化合物A3bn（含4-羟基苯亚甲基）在红外光谱中显示1600 cm^-1处C═N特征峰，¹HNMR中δ=8.30 ppm的亚胺质子信号证实其结构。

计算机模拟研究

分子对接显示A3bn对HDAC2/6/8的结合能（-8.37至-8.79 kcal/mol）优于SAHA：

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  HDAC2中与Gly154/Asp104形成氢键（2.06-2.21 ?），并通过亲水性连接臂螯合锌离子（ZN401）

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  HDAC6中与Phe643/His614产生π-π堆积

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  HDAC8中与Tyr306/Met274相互作用

ADMET分析表明A3bn具有低血脑屏障渗透性（减少神经毒性）、良好水溶性（优于SAHA），但存在肝毒性风险。分子动力学模拟证实A3bn-HDAC2复合物在100 ns内RMSD稳定在2.2 ?，关键氨基酸Tyr29/His146持续参与结合。

生物活性验证

抗增殖实验显示A3bn对MCF-7（IC₅₀ 39.2 μM）和K562（42.0 μM）的活性与SAHA相当，且对正常乳腺细胞MCF-10A的选择性指数达8。Western blot证实A3bn显著增加组蛋白H3/H4乙酰化水平，HDAC抑制活性EC₅₀为3.1 nM。

作用机制解析

不同于SAHA激活caspase 3/9的内源性凋亡通路，A3bn特异性激活caspase 8（表达量提升150%），触发外源性凋亡。其苯甲酰腙结构中的羟基通过氢键增强结合，而亲水性连接臂促进多HDAC亚型抑制，这解释了其广谱活性。

构效关系与展望

结构优化表明：

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  电子供体（如A3bn的4-OH）比吸电子基团（A3an的4-Cl）活性更强

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  噁二唑衍生物中4-甲基取代（A4dn）比卤素取代活性更高

  未来需通过降低肝毒性、优化药代动力学推动临床转化。该研究为开发新一代高选择性HDACi奠定了重要基础。