TBC1D2B基因新型纯合截短变异破坏功能域并揭示神经发育障碍中Rab-GTP酶调控机制

来自土耳其的研究团队针对罕见神经发育障碍伴癫痫和牙龈增生(NEDSGO)的致病机制展开研究，通过鉴定TBC1D2B基因新型纯合截短变异c.323_324delinsAA(p.Phe108Ter)，发现该变异导致Rab-GAP-TBC等关键功能域缺失，首次揭示该基因变异与生长迟缓的临床关联，为完善OMIM 619323表型谱提供重要证据。

　　

最新研究发现，TBC1D2B基因双等位基因功能缺失变异与伴癫痫和牙龈增生的神经发育障碍(NEDSGO，OMIM 619323)密切相关。来自土耳其近亲家系的研究揭示了该疾病的新致病机制：通过全外显子测序鉴定出新型纯合截短变异c.323_324delinsAA(p.Phe108Ter)，该变异导致蛋白质提前终止，造成Rab-GAP-TBC结构域、卷曲螺旋(coiled-coil)和pleckstrin同源(PH)结构域等关键功能区域完全缺失。

研究团队对4名患者进行系统评估，包括临床检查、脑电图(EEG)、脑部磁共振成像(MRI)和组织病理学分析。所有患者均表现出发育迟缓(DD)、癫痫发作、牙龈纤维瘤病和颅面异常等典型症状。值得注意的是，患者中观察到的生长迟缓现象与此前报道病例高度一致，提示这可能是该综合征的新临床特征。

通过计算机蛋白质结构建模分析发现，该变异导致蛋白质相互作用区域显著减少，证实其功能丧失效应。这些发现不仅拓展了TBC1D2B相关NEDSGO综合征的基因型-表型关联认知，更为重要的是揭示了结构域破坏与该疾病临床表现的直接分子联系，为未来精准诊疗提供了理论依据。