自然杀伤细胞在Rag2?/?小鼠原发性呼吸道合胞病毒感染中的非必需性作用机制研究

这篇研究通过Rag2?/?小鼠模型揭示：在缺乏T/B细胞的免疫缺陷状态下，自然杀伤细胞（NK细胞）虽提前2天浸润肺部并分泌IFN-γ，但对呼吸道合胞病毒（RSV）的清除和疾病控制无显著贡献。该发现挑战了NK细胞在先天抗病毒免疫中的核心地位，为免疫缺陷宿主的病毒防御机制提供新见解，对RSV治疗策略开发具有重要启示意义。

　　

引言

呼吸道合胞病毒（RSV）是儿童下呼吸道感染的主要病原体，在老年人和免疫缺陷个体中易引发严重并发症。尽管已知适应性免疫对病毒清除至关重要，但免疫缺陷宿主控制RSV感染的机制尚不明确。本研究利用T/B细胞缺陷的Rag2^?/?小鼠模型，探究了先天免疫系统在缺乏适应性免疫时的抗病毒作用。

结果

病毒持续感染但无病理症状

Rag2^?/?小鼠感染RSV后虽无体重下降或肺部慢性炎症表现，但病毒在肺组织中持续存在长达7个月。与野生型（Wt）小鼠相比，其肺部病毒载量在感染第7天显著升高，且通过免疫空斑试验检测到长期存在的活病毒。

先天免疫细胞的动态变化

未感染的Rag2^?/?小鼠肺部即存在更多肺泡巨噬细胞（AMs）、炎症单核细胞、中性粒细胞和NK细胞。感染后：

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  中性粒细胞在18小时达峰，数量始终高于Wt组

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  NK细胞浸润提前2天（18小时vs Wt的48小时），伴随IFN-γ分泌高峰提前至第2天

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  炎症单核细胞动态与Wt组相似

NK细胞功能验证

通过IL-12/IL-18体外刺激证实：

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  Rag2^?/?小鼠NK细胞的脱颗粒（CD107a表达）和效应分子（IFN-γ、颗粒酶B）分泌能力与Wt相当

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  但NK细胞数量优势使其总效应更强

NK细胞清除实验

使用抗NK1.1抗体清除NK细胞后：

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  不影响Rag2^?/?小鼠的体重变化

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  肺部病毒载量与未清除组无差异

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  IFN-γ表达完全消失但未加重疾病

讨论

本研究首次系统论证：在Rag2^?/?小鼠原发性RSV感染中，尽管NK细胞表现出早期激活特征，但其对病毒控制并非必需。这一发现提示：

1. 1.

   免疫缺陷宿主可能通过其他先天免疫机制（如AMs或I型干扰素）控制RSV

2. 2.

   NK细胞在RSV感染中的保护作用具有模型依赖性

3. 3.

   长期病毒携带却不引发病理的机制值得深入探究

数据局限性

研究存在两个关键限制：

1. 1.

   抗NK1.1抗体可能同时清除ILC1细胞，需通过特异性标记物进一步区分

2. 2.

   C57BL/6背景小鼠对RSV抗性较强，结论需在易感品系（如BALB/c）中验证

实验方法

研究采用标准的病毒感染模型：

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  1.4×10⁶ FFU RSV滴鼻感染

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  流式细胞术分析肺部免疫细胞亚群

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  ELISA检测支气管肺泡灌洗液（BAL）中IFN-γ

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  免疫空斑试验定量活病毒

该工作为理解免疫缺陷个体的RSV感染控制提供了新视角，对开发针对高危人群的治疗策略具有指导价值。