痤疮丙酸杆菌通过抑制髓核细胞线粒体生物发生逃避免疫清除的机制研究

这篇研究揭示了痤疮丙酸杆菌（P. acnes）在椎间盘退变（IVDD）中的新机制：通过AMPK/SIRT-1/PGC-1α通路抑制髓核细胞（NPCs）线粒体生物发生，削弱其吞噬杀菌功能，从而实现长期定植。研究首次阐明线粒体功能与NPCs免疫防御的关联，为感染性椎间盘退变提供了潜在治疗靶点（如PGC-1α激活剂）。

　　

痤疮丙酸杆菌的椎间盘潜伏之谜

临床数据显示，20.69%的退变椎间盘组织中存在痤疮丙酸杆菌（P. acnes）定植，且感染者椎间盘Pfirrmann分级更高、胶原II和聚集蛋白聚糖表达显著降低。电镜观察发现，髓核细胞（NPCs）能通过伪足吞噬P. acnes并形成吞噬体，但36小时后细菌数量反常回升，暗示存在免疫逃逸机制。

线粒体功能障碍导致杀菌失效

研究发现，P. acnes感染后，NPCs中过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（PGC-1α）表达下降62%，导致下游核呼吸因子（NRF1/2）和线粒体转录因子A（TFAM）同步减少。线粒体DNA（mtDNA）/核DNA比值降低47%，电镜下可见线粒体嵴断裂、数量减少。Seahorse检测显示，感染72小时后NPCs基础耗氧率（OCR）和ATP产量下降逾50%，而乳酸堆积增加2.3倍，表明能量代谢向糖酵解偏移。

免疫防御的双重崩溃机制

共聚焦显微镜显示，P. acnes感染使线粒体活性氧（mROS）与溶酶体共定位率降低68%。当用PGC-1α过表达慢病毒处理时，mROS递送效率恢复至对照组的85%，而使用寡霉素阻断ATP合成后，NPCs对乳胶珠的吞噬率再次下降71%。动物实验证实，AAV5介导的PGC-1α过表达可使大鼠尾椎间盘内细菌载量减少82%，椎间盘高度指数改善1.8倍。

AMPK/SIRT-1通路的枢纽作用

Western blot揭示P. acnes使磷酸化AMPK（p-AMPK）和去乙酰化酶SIRT-1表达分别降低54%和61%。使用SRT-1720激活SIRT-1后，TFAM蛋白水平回升2.1倍，mtDNA复制增加90%。而AMPK激动剂A-769662处理可使NPCs最大呼吸能力提升135%，但该效应被PGC-1α siRNA完全抵消。

治疗转化的潜在路径

组织学分析显示，SIRT-1激活剂SRT-1720处理组大鼠椎间盘Safranin O染色评分较感染组提高3.2分。机制上，线粒体生物发生增强通过两种途径发挥作用：①提升MDVs运输mROS至溶酶体的效率；②维持氧化磷酸化产生足量ATP供吞噬作用。该研究为靶向线粒体的抗感染策略提供了新思路，如联合使用AMPK激动剂与抗生素治疗慢性椎间盘炎。