综述：TDP-43蛋白病与神经退行性变：来自秀丽隐杆线虫模型的启示

这篇综述系统阐述了TDP-43蛋白病（包括ALS/FTD/LATE等）的分子机制及线虫模型研究进展，重点解析了TDP-43结构域特征、病理聚集机制及其与RNA代谢的交互作用，并探讨了基于线虫模型发现的遗传/化学调控因子（如HSF-1、CDC7抑制剂、Pimozide等）的转化医学价值，为神经退行性疾病治疗策略开发提供了新视角。

　　

结构特征与功能保守性

人类TDP-43作为hnRNP家族成员，具有N端寡聚化结构域、双RRM基序和富含甘氨酸的C端朊病毒样区域。其线虫同源物TDP-1虽缺乏C端疏水斑块，但保留核定位信号和RNA结合特性，能竞争性结合UG重复序列。值得注意的是，插入人类TDP-43疏水斑块的嵌合体TDP-1会获得类似人类的聚集倾向，揭示C端结构决定病理转化。

病理机制的多维解析

在ALS/FTD患者中，TDP-43经历异常磷酸化（如S409/410位点）、截断（产生25-35kDa片段）和核质转运失调。线虫模型证实，突变体（如A315T、M337V）比野生型更易形成不溶性聚集体，且磷酸化修饰通过CDC7/TTBK1等激酶加剧神经毒性。有趣的是，TMEM106B淀粉样纤维而非TDP-43本身构成FTLD-TDP患者脑内包涵体核心，提示共病机制复杂性。

线虫模型的独特贡献

通过神经元特异性启动子（如snb-1、unc-47）表达人类TDP-43的转基因线虫，重现运动缺陷、突触丢失和温度敏感表型。双基因模型揭示TDP-43与UBQLN2、tau存在协同毒性，而与progranulin存在拮抗作用。CRISPR构建的人类化tdp-1敲除模型显示，G295S突变特异性加剧神经变性，为基因型-表型关联研究提供新工具。

治疗靶点的筛选验证

基于线虫的高通量筛选发现：

1. 1.

   代谢调节剂：葡萄糖通过DAF-16/HSF-1通路减轻突变TDP-43毒性；

2. 2.

   激酶抑制剂：PHA767491靶向CDC7降低病理磷酸化；

3. 3.

   神经递质调节剂：L型钙通道激动剂nefiracetam改善兴奋-分泌耦联障碍；

4. 4.

   微生物制剂：益生菌L. rhamnosus HA-114通过脂代谢调控发挥神经保护。其中Pimozide（T型钙通道阻滞剂）和HA-114已进入ALS临床试验阶段。

未解之谜与前沿方向

当前模型尚不能完全模拟人类选择性神经元易损性，未来需开发：

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  时空特异性表达系统（如光遗传学诱导）

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  非神经元细胞（胶质细胞）互作模型

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  人类iPSC-线虫嵌合系统

  这些改进将深化对TDP-43介导的RNA代谢紊乱、相分离动态过程及其跨器官影响的理解，推动精准治疗策略诞生。