膳食β-胡萝卜素通过调控维生素A受体RBPR2改善Abca4基因敲除小鼠的Stargardt病表型

本研究揭示膳食β-胡萝卜素（BC）通过诱导肝脏维生素A受体RBPR2表达，降低血清视黄醇结合蛋白4（RBP4）水平，从而减少Stargardt病模型小鼠（Abca4?/?）视网膜色素上皮（RPE）中细胞毒性脂褐素（A2E）积累，显著改善光感受器功能。该发现为ABCA4基因突变相关视网膜病变提供了新型饮食干预策略。

　　

ABSTRACT

Stargardt病（STGD1）由ABCA4基因突变引起，表现为视网膜色素上皮（RPE）萎缩和光感受器功能障碍。研究发现，膳食β-胡萝卜素（BC）通过诱导肝脏RBPR2表达，降低血清RBP4水平，从而减少脂褐素前体all-trans-视网膜醛（atRAL）的供应，最终改善Abca4^?/?小鼠的视觉功能。

引言

STGD1是常见的遗传性视网膜营养不良，特征为RPE中脂褐素积累。ABCA4蛋白功能缺失导致N-视网膜磷脂酰乙醇胺（N-ret-PE）堆积，进而形成细胞毒性双视黄醛A2E。本研究提出通过调控维生素A受体RBPR2减少血清RBP4-视黄醇（ROL）供应，从而缓解A2E积累。

材料与方法

通过生物信息学分析小鼠Rbpr2基因启动子区的视黄酸反应元件（RARE），采用染色质免疫沉淀（ChIP）和电泳迁移率实验（EMSA）验证RAR/RXR结合位点。构建Abca4^?/?与Rbpr2^?/?双敲除小鼠模型，分别饲喂BC或维生素A充足（VAS）饲料，通过高效液相色谱（HPLC）检测视网膜和肝脏 retinoids，并利用眼底自发荧光（AF）和光学相干断层扫描（OCT）评估表型。

结果

1. 1.

   Rbpr2基因调控机制：发现小鼠Rbpr2启动子含多个RARE位点，BC代谢产物all-trans-视黄酸（atRA）和9-cis-视黄酸（9cRA）通过RAR/RXR通路显著诱导Rbpr2表达。

2. 2.

   血清RBP4调控：BC饮食使Abca4^?/?小鼠血清RBP4降低40%，而VAS饮食组随年龄增长RBP4持续升高。

3. 3.

   视网膜保护效应：BC组小鼠眼底AF强度降低2.5倍，A2E含量减少60%，且光感受器外段结构完整，ERG显示视杆和视锥细胞功能改善。

讨论

本研究首次揭示膳食BC通过肝脏RBPR2-RAR/RXR轴调控全身维生素A代谢，从而减轻ABCA4缺失导致的视网膜病变。双敲除小鼠（Rbpr2^?/?;Abca4^?/?）表型恶化，证实RBPR2在保护机制中的必要性。该发现为STGD1患者提供了通过膳食干预延缓疾病进展的新思路，未来可拓展至其他脂褐素相关视网膜变性疾病研究。

图表亮点

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  图2：BC饮食显著增加肝脏atRA和9cRA水平

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  图3：7月龄BC组小鼠眼底AF强度较VAS组降低70%

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  图7：HPLC定量显示BC组A2E含量仅为VAS组的35%

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  图9：免疫荧光显示BC组视锥细胞外段长度保留完整