泰国老年人群中MTHFR和TCN2基因多态性与DNA甲基化水平在衰弱综合征中的交互作用研究

本研究针对老年衰弱综合征的分子机制展开探索，研究人员通过分析170名泰国老年人（≥60岁）的MTHFR 677 C>T和TCN2 776G>C基因多态性、B族维生素水平及全基因组DNA甲基化（global DNAm）状态，揭示了表观遗传修饰与衰弱进展的关联。结果显示，携带MTHFR C677T基因型的衰弱前期个体呈现显著低甲基化状态（p<0.05），且TCN2多态性与维生素B6水平相关。该研究为早期识别衰弱高风险人群提供了新型生物标志物组合，对老年健康干预策略具有重要指导意义。

　　

随着全球老龄化加剧，衰弱综合征（Frailty syndrome）已成为公共卫生领域的重要挑战。这种以肌肉力量下降、活动能力减退为特征的临床综合征，显著增加老年人跌倒、住院和死亡风险。尽管Fried表型标准和Kihon量表被广泛用于衰弱评估，但其背后的分子机制仍不明确。近年研究发现，B族维生素代谢异常和表观遗传改变可能与衰弱进展相关，但亚洲人群的相关证据尤为缺乏。

在此背景下，泰国玛希隆大学Siriraj医院的研究团队在《Nutrition》发表了一项开创性研究。团队选取170名社区居住的泰国老年人（≥60岁），通过Fried标准和Kihon量表将其分为稳健（n=61）、衰弱前期（n=62）和衰弱（n=47）三组。研究采用PCR-Sanger测序检测MTHFR 677 C>T和TCN2 776G>C基因型，比色法测定全基因组DNA甲基化水平（%5-mC），并结合高效液相色谱等技术分析血浆维生素B₆、叶酸、维生素B₁₂等指标。

物理参数揭示衰弱特征

研究首先发现四组体力测试指标存在显著差异：5次座椅站立时间（p<0.001）、功能性前伸距离（p<0.01）、4米步速（p<0.001）和握力（p<0.001）在衰弱组表现最差。值得注意的是，握力与肌酐水平呈正相关（r=0.38, p<0.001），而坐位体前屈测试与同型半胱氨酸负相关（r=-0.29, p<0.01），提示肌肉功能与代谢指标的密切联系。

基因型影响维生素代谢

在130名未补充B族维生素的亚组中，MTHFR CC基因型携带者的叶酸水平显著高于CT型（Δ=3.2 ng/mL, p=0.038）。TCN2 CG基因型者的维生素B₆水平较CC型降低11.9 μg/L（p=0.012），首次揭示该多态性对维生素B₆代谢的调控作用。

DNA甲基化呈现非线性变化

最引人注目的发现是衰弱前期组的%5-mC水平（2.1%）显著低于稳健组（2.8%）和衰弱组（2.5%）（p<0.05）。逻辑回归显示，低甲基化状态使衰弱前期风险较衰弱组增加5.6倍（95%CI:1.6-22.4），较稳健组降低80%（OR=0.2）。携带MTHFR CT基因型的衰弱前期个体甲基化水平最低，暗示基因-表观遗传交互作用在衰弱转化中的关键地位。

代谢网络的复杂关联

研究还构建了包含35个临床指标的相关性网络：维生素B₆与B₁₂（r=0.41）、叶酸（r=0.39）呈强正相关，而同型半胱氨酸与这些维生素负相关（r=-0.32~-0.28）。肌酐与DNA甲基化的正相关（r=0.27, p<0.01）为"肌肉-表观遗传轴"理论提供了新证据。

这项研究首次系统阐明了泰国老年人群中MTHFR/TCN2基因多态性通过影响维生素代谢和DNA甲基化参与衰弱发展的机制。其创新性体现在三方面：首先，发现衰弱前期特有的低甲基化状态可作为早期预警标志；其次，揭示TCN2 776G>C对维生素B₆的调控作用；最后，建立肌酐-握力-甲基化的新型关联模型。这些发现为开发基于甲基化供体（如SAM）的个性化营养干预策略奠定了理论基础，对实现健康老龄化具有重要临床价值。未来研究需扩大样本验证这些发现在其他族群中的普适性，并探索甲基化修饰的具体靶基因。