细颗粒物（PM2.5

这篇研究揭示了细颗粒物（PM2.5）暴露对雌雄小鼠代谢与心脏功能的性别差异影响。通过30天环境浓度PM2.5（CAP）暴露实验，发现雌性小鼠通过增强肺组织抗氧化酶（SOD/GST）表达和谷胱甘肽（GSH/GSSG）稳态，有效抵抗PM2.5诱导的系统性氧化应激（MDA/NOx）和心脏胰岛素信号（p-Akt）损伤，而雄性小鼠则出现显著代谢紊乱。研究为环境毒理学的性别差异机制提供了新见解。

　　

1 引言

环境空气污染导致的全球早逝事件中，男性死亡率显著高于女性，但PM_2.5对雌性个体的健康影响长期缺乏研究。细颗粒物（PM_2.5，空气动力学直径≤2.5μm）可深入肺泡，与心血管疾病（CVD）和2型糖尿病（T2D）风险显著相关。尽管《清洁空气法案》改善了空气质量，但城市化与野火频发导致欧美地区PM_2.5浓度再度攀升，目前全球多数人口暴露于世界卫生组织建议限值（5μg/m³）以上的污染环境中。

既往研究多聚焦雄性动物模型，发现PM_2.5通过诱发氧化应激导致代谢和心血管损伤。少数针对雌性小鼠的研究显示年龄依赖性肝脂代谢紊乱，但性别对比数据匮乏。近期争议性报道提示雌性可能对PM_2.5诱导的内皮祖细胞耗竭更具抵抗力，而24周长期暴露却引发雌性胰岛素抵抗。本研究通过建立昼夜节律紊乱（DLC，18h光照:6h黑暗）模型，首次系统比较雌雄小鼠对30天CAP暴露的代谢与心脏应答差异。

2 研究方法

12周龄C57/Bl6雌雄小鼠（n=10/组）随机分为常规节律（RLC）和DLC组，分别暴露于CAP或HEPA过滤空气（6h/天）。第21天进行葡萄糖耐量试验（GTT），第30天检测组织胰岛素敏感性：腹腔注射胰岛素（1.5U/kg）15分钟后取骨骼肌（SKM）、肝脏和心脏，Western blot检测Akt磷酸化（Ser473）。氧化应激指标包括血浆丙二醛（MDA）、亚硝酸盐（NO_x），肺组织硫代巴比妥酸反应物（TBARS）及谷胱甘肽（GSH/GSSG）。实时定量PCR分析肺组织抗氧化酶（Sod1-3、Gst、Cat、Hmox1）及转录因子Nrf2的mRNA表达。

3 研究结果

3.1 雌性抵抗PM_2.5代谢毒性

CAP暴露未改变雌鼠空腹血糖（RLC组：空气135±4 vs CAP 131±5 mg/dL）和胰岛素水平，GTT曲线下面积（AUC）在DLC组虽因节律紊乱升高，但CAP未进一步恶化。Western blot显示雌鼠SKM和肝脏的胰岛素刺激p-Akt增幅保持稳定（RLC组：骨骼肌17.5倍 vs 雄性11.6倍），而雄性小鼠出现显著胰岛素信号障碍。

3.2 脂肪组织炎症性别差异

尽管CAP使RLC雌鼠附睾脂肪（eWAT）中单核细胞趋化蛋白1（Ccl2/Mcp1）mRNA表达升高4.75倍，但未引发系统性炎症。相比之下，雄性DLC组此前报道显示CAP诱导显著脂肪炎症。

3.3 心脏保护机制解析

雌鼠心脏p-Akt对胰岛素响应保持完整（DLC组：空气16.8倍 vs CAP 14.5倍），而雄性同组别降幅达73%。这种保护伴随显著的氧化还原差异：雌鼠肺组织TBARS基础值虽高，但CAP暴露未进一步诱发脂质过氧化，且维持GSH水平（雄性肺GSH下降35%）。值得注意的是，雌鼠通过升高GSSG（氧化型谷胱甘肽）应对氧化压力，GSH/GSSG比值稳定，反映其抗氧化储备优势。

3.4 抗氧化防御基因谱

基础状态下，雌鼠肺组织抗氧化酶mRNA表达显著高于雄性：超氧化物歧化酶1（Sod1）高2.1倍，谷胱甘肽S-转移酶π（Gstp）高3.8倍，Nrf2转录因子高1.9倍。这种"抗氧化预适应"状态可能是雌性抵抗PM_2.5肺损伤的核心机制。

4 讨论

研究首次揭示雌性小鼠通过"肺抗氧化屏障"抵抗PM_2.5心脏代谢毒性的双阶段保护模型：

1）预处理阶段：雌激素可能通过Nrf2通路上调SOD/GST等酶系，建立氧化防御基础；

2）应激响应阶段：暴露时优先利用GSSG缓冲ROS，避免GSH耗竭，阻断氧化应激向循环系统扩散。

这种性别差异可解释流行病学中育龄女性较低的环境相关高血压风险，而绝经后女性保护作用减弱的现象。值得注意的是，雌鼠eWAT中Ccl2的上调提示脂肪组织可能是长期暴露的潜在薄弱环节，这与此前24周暴露诱发雌性胰岛素抵抗的报道吻合。

5 结论与展望

研究确立肺抗氧化防御作为PM_2.5性别差异的关键节点，为精准环境医学提供新靶点。未来需探索：

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  雌激素受体（ERα/β）在Nrf2激活中的作用

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  绝经模型中长期暴露效应

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  高脂饮食等代谢压力下的性别特异性易感性

  这些发现对制定性别差异化的空气污染防护策略具有重要指导价值。