CXCL14/CCR7/STAT3轴通过增强核苷酸切除修复驱动膀胱癌顺铂耐药：癌症相关成纤维细胞的新机制

本研究针对膀胱癌顺铂化疗耐药这一临床难题，揭示了癌症相关成纤维细胞(CAFs)通过分泌CXCL14激活CCR7/STAT3信号通路，上调ERCC4介导的DNA损伤修复，进而诱导耐药的分子机制。研究人员通过临床样本分离、类器官模型和小鼠实验证实，靶向阻断该通路可显著增强顺铂敏感性，为克服膀胱癌化疗耐药提供了新型联合治疗策略。

　　

膀胱癌作为全球死亡率排名前列的泌尿系统恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战——近50%的肌层浸润性膀胱癌(MIBC)患者因先天耐药无法从顺铂化疗中获益。顺铂通过诱导DNA双链断裂(DSBs)发挥细胞毒性，但肿瘤微环境(TME)中癌症相关成纤维细胞(CAFs)如何调控耐药机制尚不明确。这项发表于《Journal of Experimental》的研究首次揭示了CAFs分泌的CXCL14通过CCR7/STAT3/ERCC4轴增强核苷酸切除修复(NER)，同时驱动糖代谢重编程，形成自强化耐药循环的创新机制。

研究团队运用了多项关键技术：从化疗敏感/耐药患者配对的膀胱癌组织分离原代CAFs；建立患者来源类器官(PDO)模型验证临床相关性；通过shRNA敲降、Tet-On诱导系统和小分子抑制剂(CCR7i Cmp2105、STAT3i S3I-201)靶向干预关键通路；采用单细胞RNA测序解析CAFs异质性；结合Seahorse能量代谢分析仪检测糖酵解活性。

CAFs促进膀胱癌顺铂耐药

通过免疫组化分析44例临床样本发现，顺铂耐药患者癌组织中α-SMA⁺ CAFs显著富集。TCGA数据库生存分析显示，高CAF评分患者预后更差。原代分离的CAFs条件培养基(CAF/CM)使膀胱癌细胞IC₅₀提升2-4倍，小鼠共移植模型证实CAFs通过旁分泌作用保护肿瘤细胞免受顺铂杀伤。

CXCL14通过ERCC4增强DNA损伤修复

单细胞测序揭示iCAF亚群高表达CXCL14。耐药患者来源CAFs分泌的CXCL14浓度显著升高，其通过结合膀胱癌细胞表面CCR7受体，激活JAK2/STAT3信号通路。STAT3磷酸化后结合ERCC4启动子区-384至-394位点，上调该DNA修复关键基因表达。彗星实验显示，shCXCL14或STAT3i处理使顺铂诱导的DNA尾矩增加3倍。

代谢重编程形成耐药正反馈环

STAT3激活同时上调HK2/LDHA等糖酵解酶表达，促使耐药细胞分泌乳酸。该代谢物可诱导正常成纤维细胞(NFs)转化为CXCL14分泌型CAFs，形成"耐药细胞-乳酸-CAFs-CXCL14"的恶性循环。2-NBDG荧光示踪显示，CAF/CM处理使T24细胞葡萄糖摄取量提升40%。

临床转化价值

PDO模型证实CCR7i或STAT3i与顺铂联用可显著抑制类器官生长。小鼠治疗实验中，靶向干预CXCL14/CCR7/STAT3轴使肿瘤体积缩小65%，组织学显示凋亡标志cleaved caspase-3表达增加4倍。

这项研究创新性阐明了TME中CAFs通过CXCL14双向调控DNA修复与能量代谢的分子机制，突破传统仅关注肿瘤细胞自身耐药的研究局限。临床前数据支持CCR7/STAT3抑制剂与顺铂联用的转化潜力，为克服膀胱癌化疗耐药提供新策略。研究还提示循环乳酸水平可能作为耐药监测的生物标志物，具有重要临床指导价值。