锌离子诱导多态性β淀粉样蛋白二聚体初级成核的结构与分子机制研究

这篇综述深入探讨了锌离子（Zn2+）通过结合位点特异性和浓度差异调控β淀粉样蛋白（Aβ1–42）多态性二聚体初级成核的分子机制，揭示了锌离子增强二聚体刚性、破坏氢键网络、促进疏水结构域变构等关键作用，为阿尔茨海默病（AD）的金属离子靶向治疗提供了原子级结构依据。

　　

锌离子诱导多态性Aβ二聚体成核的结构基础

1 引言

阿尔茨海默病（AD）的核心病理特征是β淀粉样蛋白（Aβ）聚集形成的寡聚体和纤维斑块。锌离子（Zn²⁺）作为脑内高丰度金属，其浓度失衡与AD密切相关。现有研究虽证实锌离子能改变Aβ纤维形态，但对早期寡聚体（如二聚体）的原子级作用机制仍不明确。本文通过计算模拟系统解析了锌离子浓度、结合位点与Aβ多态性二聚体构象的关联。

2 结果与讨论

2.1 锌增强多态性二聚体刚性

分子动力学（MD）模拟显示，锌离子通过结合N端结构域（如H13残基）显著降低Aβ二聚体的柔性，尤其对随机卷曲（random-coil）构象的稳定作用更突出。当锌离子未结合H13时（如rp2B模型），N端和转角域（D23-K28盐桥）的柔性增加，提示H13是调控Aβ聚集的关键靶点。

2.2 疏水结构域的变构效应

高锌浓度（1:1 Zn²⁺:Aβ）诱导疏水核心（CHC和SHC域）构象变化更显著，而低浓度（1:2）时差异缩小。值得注意的是，锌结合D1残基的模型（如rp1B）疏水接触增强，表明D1可能通过金属配位促进寡聚体稳定性。

2.3 氢键与溶剂化调控

锌离子选择性破坏纤维样（fibril-like）二聚体的氢键网络，使其β-折叠含量降低约40%，同时增加水合作用。而随机卷曲二聚体因本身无序性，氢键和溶剂化受锌影响较小。

2.4 构象种群偏移

自由能计算表明，锌优先稳定随机卷曲二聚体（占比达65%），尤其当结合位点不涉及D1时。这种种群偏移可能解释为何锌更易诱导非纤维态寡聚体的形成。

3 实验方法

采用CHARMM36力场构建26种锌-Aβ_1–42二聚体模型，涵盖4种结合位点（A-D）和两种浓度。通过400 ns全原子MD模拟分析构象稳定性，结合RMSF、接触图谱等方法量化结构变化。

4 结论

该研究首次在原子尺度阐明：

1）锌通过H13和D1残基的配位选择性地稳定特定二聚体构象；

2）高锌浓度促进疏水核心解构，可能与神经毒性相关；

3）种群偏移机制为设计靶向金属-Aβ相互作用的抑制剂提供了新思路。