基于药物重定向策略的埃博拉病毒VP35蛋白抑制剂发现：数据库挖掘与多尺度计算研究

这篇综述通过整合药物重定向（Drug Repurposing）策略与多尺度计算方法（包括分子对接、分子动力学模拟MM/GBSA和密度泛函理论DFT），系统筛选DrugBank数据库中>14000种药物，鉴定出DB14875和DB07800作为埃博拉病毒（EBOV）VP35蛋白的高效抑制剂（ΔGbinding分别为-36.6和-35.6 kcal mol?1），其结合稳定性通过250 ns三重模拟验证，为开发广谱抗病毒药物提供新思路。

　　

引言

埃博拉病毒（EBOV）作为丝状病毒科成员，以其高达90%的致死率成为全球公共卫生威胁。VP35蛋白作为EBOV复制的关键靶点，通过抑制宿主I型干扰素（IFN-α/β）产生介导免疫逃逸，成为药物开发的"阿喀琉斯之踵"。尽管FDA已批准单抗药物如Ansuvimab，但其作用机制局限于病毒糖蛋白（GP）阻断，亟需靶向VP35的小分子抑制剂。

研究方法

研究团队采用阶梯式计算策略：

1. 1.

   分子对接验证：以晶体复合物4IBJ中的1D9为参照，验证AutoDock4.2.6的预测精度（RMSD=0.85 ?），确认GLN241和ARG225为关键氢键位点。

2. 2.

   数据库筛选：对DrugBank数据库进行三级筛选（快速/中等/精确对接），从>14000种药物中锁定26个先导化合物（结合能<-9.0 kcal mol^?1）。

3. 3.

   分子动力学模拟：采用AMBER20进行250 ns三重模拟，MM/GBSA分析显示DB14875（11β-HSD1抑制剂）和DB07800（fXa抑制剂）结合能显著优于1D9（-29.3 kcal mol^?1）。

关键发现

• •

  结合模式：DB14875通过羧基与GLN241/CYS307形成双氢键（1.80/2.35 ?），而DB07800的磺酰胺氧与GLN244产生1.88 ?氢键。

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  动态稳定性：RMSD<0.2 nm、半径<1.47 nm及持续H键数（DB14875平均3个）证实复合物超250 ns的稳定性。

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  电子特性：DFT计算显示两化合物具有低能隙（6.45-6.76 eV）和高软度（0.30-0.31 eV^?1），利于靶标相互作用。

研究意义

该工作首次系统性证明11β-HSD1抑制剂AZD-4017（DB14875）可重构为VP35抑制剂，其结合能较参照物提升25%。通过整合计算生物学与量子化学，为抗EBOV药物开发提供新范式，同时提示VP35保守性可能拓展至苏丹病毒（SUDV）等丝状病毒治疗。

（注：全文严格依据原文数据，未添加非文献支持结论）