EGFR T790M突变检测与序贯奥希替尼在晚期非小细胞肺癌中的真实世界疗效：优化治疗策略的再探索

本研究针对EGFR阳性晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，探讨了序贯奥希替尼(S-OSI)对比一线奥希替尼(U-OSI)的治疗策略。通过多中心回顾性分析发现，T790M检测阳性患者接受S-OSI的中位总生存期(OS)达64个月，显著优于未检测组(8.9个月)，证实了序贯策略在真实世界中的优越性，为资源有限地区的治疗选择提供了重要依据。

　　

肺癌作为全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占比超过85%。表皮生长因子受体(EGFR)突变是NSCLC的重要治疗靶点，尤其是外显子19缺失和外显子21 L858R点突变。尽管第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)奥希替尼已成为一线治疗选择，但关于最佳用药时机——是直接使用(upfront osimertinib, U-OSI)还是在第一/二代EGFR-TKI耐药后序贯使用(sequential osimertinib, S-OSI)——仍存在争议。

这项发表在《Targeted Oncology》的研究由Kelvin Yan团队开展，旨在评估真实世界中T790M突变检测的依从性及序贯奥希替尼的疗效。研究纳入了2016-2020年间英国三家三级医院收治的122例初治EGFR阳性晚期NSCLC患者，最终84例纳入分析。通过回顾性收集临床数据，采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型评估生存结局。

主要技术方法包括：1) 多中心回顾性队列设计；2) 电子病历数据提取与双重核查；3) T790M突变检测采用组织活检；4) 生存分析使用Kaplan-Meier法和Cox回归模型；5) 统计软件为SAS v9.4。

研究结果

3.1 国家指南依从性

仅50%患者在F-S-EGFR-TKI进展后接受了T790M检测，主要因疾病快速进展和体能状态(PS)下降。检测阳性率为59.5%，所有阳性患者均接受了S-OSI治疗。

3.2 临床结局

3.2.1 总生存期

接受T790M检测的患者中位OS为54.0个月，显著优于未检测组的8.9个月(P<0.001)。T790M阳性患者接受S-OSI的中位OS达64.0个月，显著优于阴性组的34.9个月(P<0.0001)。多变量分析显示，S-OSI与更好OS相关(HR 1.841)，而PS差、基线颅内病变、男性和非外显子19缺失突变预示更高死亡风险。

3.2.2 无进展生存期

未检测组中位PFS仅5.5个月，而检测组(无论阳性与否)均为18.0个月(P<0.0001)。PS是影响PFS的独立因素。

3.2.3 颅内进展

基线颅内病变(HR 12.909)和L858R突变显著增加脑部进展风险。

讨论与结论

这项真实世界研究揭示了几个关键发现：首先，尽管指南推荐，仅半数患者能获得T790M检测机会，凸显了临床实践中的实施障碍。其次，S-OSI在T790M阳性患者中展现出超预期的64个月中位OS，显著优于FLAURA试验中U-OSI的38.6个月。值得注意的是，即使T790M阴性患者也表现出34.9个月的中位OS，可能反映了奥希替尼对非T790M耐药机制的活性。

研究证实，对于体能状态良好、无颅内转移的患者，F-S-EGFR-TKI序贯S-OSI策略可能提供最佳生存获益。而对于PS差或需快速疾病控制的患者，U-OSI仍是优选。这些发现对资源有限地区的治疗决策具有重要指导意义，提示序贯策略在特定人群中可能优于一线奥希替尼。

研究局限性包括回顾性设计和小样本量，但为这一争议性问题提供了有价值的真实世界证据。未来需要前瞻性研究进一步验证这些发现，并探索新型组合策略在快速进展患者中的应用价值。