孟德尔随机化分析揭示肥胖相关血浆代谢物在癌症风险中的介导作用

为解决肥胖与癌症风险关联机制不明的问题，研究人员采用孟德尔随机化(2S-MR)方法，系统分析了856种血浆代谢物在8种癌症(384,738病例)中的介导作用。研究发现1-linoleoyl-GPC等5种代谢物显著介导肥胖驱动的结直肠癌风险，并揭示FADS基因簇通过ω-6多不饱和脂肪酸通路调控炎症状态的关键机制，为癌症预防提供了潜在干预靶点。

　　

肥胖已成为全球公共卫生的重大挑战，不仅与糖尿病、心血管疾病密切相关，更被确认为多种癌症的重要风险因素。然而，肥胖与癌症之间的"黑箱"机制始终未能完全揭开。传统观点认为系统性炎症和肠道菌群改变可能是关键桥梁，但缺乏直接证据。更棘手的是，常用的肥胖指标体质量指数(BMI)无法区分脂肪与瘦体重，而腰臀比(WHR)虽能反映中心性肥胖，却仍难以规避混杂因素干扰。这种机制认识的空白严重阻碍了针对性预防策略的开发。

为破解这一难题，Thomas Yates等研究团队在《British Journal of Cancer》发表了一项开创性研究。研究人员另辟蹊径，采用孟德尔随机化(MR)这一"天然随机试验"方法，巧妙利用遗传变异作为工具变量，系统探索了肥胖相关代谢物在癌症风险中的介导作用。这种方法的独特优势在于能有效规避传统观察性研究中的混杂偏倚和反向因果关系，为揭示因果链条提供了新视角。

研究团队构建了三阶段分析框架：首先通过两样本MR(2S-MR)筛选与BMI/WHR显著相关的血浆代谢物；继而评估这些代谢物与8种癌症风险的关联；最后通过中介分析量化代谢物的介导比例。研究数据源自欧洲人群的大型GWAS资源，包括INTERVAL研究的856种代谢物数据、GIANT联盟和UK Biobank的肥胖性状数据，以及涵盖384,738例癌症患者和799,908例对照的GWAS汇总统计。

关键技术方法包括：1)基于欧洲人群GWAS数据的双样本孟德尔随机化分析；2)使用INTERVAL研究的Metabolon和Nightingale平台检测的856种血浆代谢物数据；3)采用逆方差加权随机效应模型(IVW-RE)进行主要分析；4)贝叶斯共定位分析验证共享因果变异；5)通过差异法和乘积法进行中介效应估算；6)利用FinnGen队列数据进行验证分析。

【Stage 1: BMI和WHR与血浆代谢物的关联】

研究发现BMI显著影响107种血浆代谢物水平，WHR影响126种，其中28种为BMI特有，48种为WHR特有。值得注意的是，WHR虽然使用的工具变量较少，却关联到更多独特代谢物，提示中心性肥胖可能引发更特异的代谢改变。分析显示所有工具变量的F统计量均>45.8，有效规避了弱工具变量偏倚。

【Stage 2: 肥胖驱动代谢物与癌症风险】

研究最突出的发现集中在结直肠癌(CRC)：基因预测的2-亚油酰-GPC(2-linoleoyl-GPC)、1,2-二亚油酰-GPC(1,2-dilinoleoyl-GPC)和1-十五烷酰-2-亚油酰-GPC(1-pentadecanoyl-2-linoleoyl-GPC)水平每降低1个标准差(SD)，CRC风险分别增加42%、17%和24%。相反，1-花生四烯酰-GPA(1-arachidonoyl-GPA)水平每增加1个SD，CRC风险升高21%。

在乳腺癌方面，1-油酰-GPC(1-oleoyl-GPC)水平升高与总体风险增加31%相关，而小HDL颗粒浓度降低则显示保护效应。这些发现在FinnGen队列中得到部分验证，进一步支持结果的可靠性。

【Stage 3: 中介效应分析】

尽管多变量MR分析存在弱工具变量偏倚，但乘积法显示上述三种亚油酰代谢物可解释至少13%的BMI-CRC风险关联，1-油酰-GPC更中介了29%的BMI-乳腺癌风险。值得注意的是，这些代谢物均位于ω-6多不饱和脂肪酸代谢通路，且其工具变量多位于FADS基因簇区域。

深入机制分析揭示，FADS1(Δ-5-去饱和酶)可能是关键调控节点——其通过控制亚油酸(抗炎)与花生四烯酸(促炎)的比例，影响前列腺素E₂等炎症介质的产生。这与已知的FADS2作为CRC风险位点、阿司匹林(COX-2抑制剂)的化学预防作用高度吻合。共定位分析进一步显示，这些代谢物与结肠组织中FADS1表达共享因果变异(PP_shared>0.8)。

研究的讨论部分强调，虽然肥胖是涉及500多个基因位点的复杂性状，但该研究首次系统鉴定了特定代谢物在肥胖相关癌症风险中的介导作用。特别是发现WHR比BMI关联更多独特代谢物，支持中心性肥胖具有更强的代谢扰动效应。这些发现不仅为肥胖-癌症关联提供了机制解释，更提示通过调节FADS1活性或靶向特定磷脂代谢物可能成为预防策略。

该研究的局限在于仅纳入欧洲人群数据，且缺乏性别分层分析。未来需要更多元化人群研究和功能实验验证。但无论如何，这项研究通过创新的MR框架，将肥胖的宏观表型与分子水平的代谢改变、疾病风险有机连接，为精准预防提供了重要靶点，标志着癌症病因学研究向分子机制纵深发展的重要一步。