电针通过抑制前扣带回皮层星形胶质细胞激活PV中间神经元改善疼痛-焦虑共病的作用机制

本研究针对慢性疼痛与焦虑共病的临床难题，创新性地揭示了电针(ST36)通过腺苷A1受体(A1R)介导的星形胶质细胞-小清蛋白(PV)中间神经元调控轴，在前扣带回皮层(ACC)中发挥镇痛和抗焦虑双重作用的神经机制。研究人员采用完全弗氏佐剂(CFA)诱导的小鼠模型，结合化学遗传学、光纤钙成像和膜片钳等技术，首次阐明电针通过抑制ACC星形胶质细胞过度激活，解除其对PV中间神经元的抑制，从而改善疼痛-焦虑共病的新靶点通路。该发现为开发针对疼痛情感障碍的非药物疗法提供了理论依据。

　　

慢性疼痛影响着全球三分之一人口，其中近半数患者伴随焦虑抑郁等情绪障碍，形成难以治愈的"疼痛-情感共病"恶性循环。传统药物治疗如阿片类镇痛药和抗抑郁药存在成瘾性、耐受性等严重副作用，临床亟需安全有效的替代疗法。电针(EA)作为中医特色疗法，在镇痛和情绪调节方面展现出独特优势，但其对疼痛-焦虑共病的干预机制仍是未解之谜。尤其令人困惑的是：为何针对足三里(ST36)的电流刺激能同时缓解肢体疼痛和焦虑情绪？这种"远端取穴"的疗效是否存在统一的中枢调控机制？

为破解这一难题，浙江中医药大学方俊凡、徐亚霜等研究团队在《Chinese Medicine》发表重要成果。研究者采用多学科交叉的研究策略，通过CFA诱导的小鼠慢性炎症痛模型，结合病毒示踪、化学遗传学操控、在体钙成像等前沿技术，首次绘制出"电针-星形胶质细胞-PV中间神经元"的神经环路调控图谱。关键技术包括：1)建立CFA诱导的慢性疼痛伴焦虑小鼠模型；2)采用化学遗传学技术特异性操控ACC星形胶质细胞和PV中间神经元活性；3)运用光纤光度法记录星形胶质细胞钙信号动态变化；4)通过免疫荧光和形态学分析评估细胞活性变化；5)采用膜片钳技术检测神经元电生理特性。

【EA at ST36 attenuates pain and anxiety-like behaviors of CFA mice】

研究首先证实电针(ST36)能显著提高CFA小鼠的机械痛阈(PWTs)，在旷场(OFT)和高架十字迷宫(EPM)测试中增加中央区/开放臂探索时间，改善焦虑样行为。值得注意的是，电针的镇痛抗焦虑效果呈现"强度非依赖性"特征，0.5mA与3mA刺激效果相当，这为临床参数优化提供了重要参考。

【Functional role of the ACCPV in analgesia and relieving emotion by EA】

通过PV-Cre转基因小鼠模型，研究发现电针可上调ACC中PV阳性中间神经元数量，降低神经元激活标志物c-Fos表达。化学遗传学激活ACCPV能模拟电针效果，而抑制ACCPV则阻断电针疗效，证实PV中间神经元是电针作用的关键靶点。

【Astrocytes in the ACC play an important role in processing pain-anxiety comorbidity】

创新性发现ACC星形胶质细胞在共病中的核心作用：化学遗传学抑制星形胶质细胞可缓解疼痛焦虑，同时增强PV神经元活性；而激活星形胶质细胞则诱发疼痛敏感和焦虑行为，并抑制PV神经元放电频率。钙成像显示CFA小鼠ACC星形胶质细胞呈现异常活跃的钙瞬变。

【EA inhibits the activated astrocytes in the ACC of pain-anxiety comorbidity】

电针能显著逆转CFA引起的星形胶质细胞形态学改变：减少GFAP阳性区域面积，降低分支长度和交叉点数，表明电针可重塑星形胶质细胞的异常激活状态。

【Chemogenetic activating of astrocytes in the ACC reversed EA's effect】

通过双病毒策略特异性激活ACC星形胶质细胞，可完全逆转电针的镇痛抗焦虑作用，并抵消电针对PV神经元的激活效应，证实星形胶质细胞是电针上游调控节点。

【Inhibition A1R mimicked the reverse effect of astrocyte activation on EA】

分子机制研究发现：1)CFA降低ACC中A1R蛋白表达，电针可上调之；2)A1R拮抗剂DPCPX能阻断电针疗效；3)A1R与PV神经元存在33.5%共定位，提示存在特异性调控微环路。

研究结论揭示了一个全新的"电针-星形胶质细胞-A1R-PV神经元"调控轴：电针刺激通过抑制ACC过度活跃的星形胶质细胞，解除其对PV中间神经元的压制，从而恢复皮层抑制性调控网络功能，实现疼痛-焦虑共病的双重缓解。该发现不仅阐明了传统针灸"异病同治"的现代科学基础，还为开发针对疼痛情感障碍的精准干预策略提供了理论依据。特别值得注意的是，研究首次将腺苷能信号与胶质细胞-神经元互作联系起来，为理解针灸的多靶点调控特性开辟了新视角。未来研究可进一步探索不同穴位刺激的特异性环路机制，以及A1R激动剂与电针的协同治疗潜力。