组织特异性铁水平调控脂质过氧化与FLASH放疗效应的分子机制

本研究揭示了铁代谢在FLASH放疗（FLASH RT）保护正常组织中的关键作用。研究人员通过比较常规放疗与超高速FLASH放疗对肿瘤和正常组织的影响，发现铁依赖性脂质过氧化和铁死亡（ferroptosis）是决定放疗效果差异的核心机制。实验证实FLASH RT能选择性减少正常组织损伤，而高铁饮食会逆转这种保护效应。该研究为优化FLASH放疗临床应用提供了重要理论依据，发表于《Cell Death and Disease》。

　　

在癌症治疗领域，放射治疗（RT）始终面临着一个关键矛盾：如何在不损伤正常组织的前提下增强对肿瘤的杀伤效果。传统放疗虽然能有效控制肿瘤，但其引发的正常组织毒性常常限制治疗剂量。2014年问世的FLASH放疗技术以超高速剂量率（>40 Gy/s）带来了突破，临床前研究显示其能显著降低正常组织损伤，但背后的生物学机制始终成谜。这项由Nuria Vilaplana-Lopera和Eui Jung Moon等学者开展的研究，首次将铁代谢、脂质过氧化和铁死亡（ferroptosis）三大要素串联起来，揭示了FLASH效应背后的分子开关。

研究人员采用多组学技术结合精密动物模型，重点解析了铁离子在放疗响应中的双重角色。通过TCGA数据库分析和组织微阵列验证，发现肿瘤组织存在显著的铁蓄积现象，这与癌症患者较差的预后密切相关。实验显示，常规放疗会同步激活肿瘤和正常组织的脂质过氧化通路，而FLASH放疗能选择性保护正常组织——这种差异源于两者基础铁水平的天然差异。

关键技术方法包括：1）利用¹³⁷Cs辐照器和电子直线加速器进行常规（0.1 Gy/s）与FLASH（>2 kGy/s）剂量率照射；2）通过普鲁士蓝染色和ELISA检测组织铁水平；3）采用C11 BODIPY探针和4-HNE免疫组化监测脂质过氧化；4）建立BALB/c小鼠肠道损伤模型评估隐窝存活率；5）基于TCGA和COSMIC数据库进行生物信息学分析。

RT诱导脂质过氧化和铁死亡

RNA测序显示10 Gy放疗显著改变铁死亡相关基因表达谱（如TFRC）。体外实验证实，放疗后4小时即可检测到脂质过氧化标志物升高，且与剂量正相关。铁螯合剂deferoxamine（DFO）能减轻这种效应，而铁补充剂则增强放疗敏感性，证实铁离子是介导放疗诱导铁死亡的关键因素。

FLASH RT在肿瘤细胞中诱导铁死亡

超高速电子照射（6 MeV）实验打破传统认知：FLASH RT在A549和MDA-MB-231细胞中引发的脂质过氧化水平与常规放疗相当。克隆形成实验显示，铁死亡抑制剂ferrostatin-1（Ferr-1）能同等程度挽救两类放疗导致的细胞死亡，说明FLASH RT同样通过铁死亡途径杀伤肿瘤。

FLASH RT保护正常组织的机制

小鼠模型揭示关键差异：在肺和肠道组织中，常规放疗显著增加4-HNE阳性信号，而FLASH RT几乎不引起改变。通过特异性调控肠道铁水平发现，持续高铁饮食（5000 ppm）会完全消除FLASH的保护效应，使肠道隐窝存活率降至常规放疗水平。OLFM4⁺干细胞分析进一步证实，铁水平持续升高是逆转FLASH效应的必要条件。

铁对肿瘤生存的关键作用

组织微阵列显示乳腺癌和肺癌组织的铁沉积量显著高于正常组织（p<0.01）。TCGA数据分析发现，高表达转铁蛋白受体TFRC的患者总生存期更短（log-rank p<0.0001）。基因沉默实验证实，抑制TFRC会显著降低肿瘤细胞存活率，验证了肿瘤细胞的"铁成瘾"特性。

这项研究建立了铁代谢-脂质过氧化-FLASH效应的完整理论框架：1）肿瘤组织的高铁状态使其对任何剂量率放疗都敏感；2）正常组织的低铁储备使其能抵抗FLASH引发的脂质过氧化；3）人为提高正常组织铁水平会消除FLASH的保护优势。这些发现不仅解释了FLASH放疗的选择性保护机制，更为临床制定联合策略（如铁螯合剂应用）提供了理论支撑。

研究团队特别指出，肝脏、骨髓等高铁器官可能对FLASH放疗响应模式存在特殊性，这为后续研究指明了方向。该成果发表于《Cell Death and Disease》2025年第16卷，通过创新性地关联经典放射生物学与新兴的铁死亡理论，为拓展FLASH放疗的临床应用奠定了重要基础。