骨钙素γ-羧化调控的结构解析：维生素K依赖性修饰的分子机制与生物标志意义

【编辑推荐】来自国际团队的研究人员通过冷冻电镜技术解析了维生素K依赖性γ-羧化酶(VKGC)与骨钙素(osteocalcin)的复合物结构，揭示了低亲和力前肽如何协同成熟区激活VKGC的独特机制，阐明了骨钙素羧化不全作为骨健康与维生素K营养标志物的结构基础，为代谢性骨病治疗提供新靶点。

　　

这项研究通过冷冻电镜(cryo-EM)技术捕捉到维生素K依赖性γ-羧化酶(VKGC)与携带天然前肽或高亲和力变体的骨钙素在不同羧化状态下的三维结构。令人惊讶的是，骨钙素前肽与VKGC的亲和力极低，却仍能有效启动γ-羧化反应。结构分析显示VKGC内部存在一个巨大的空腔，使未羧化和部分羧化的骨钙素保持部分解折叠构象，其富含谷氨酸的区域和C端螺旋得以与VKGC多点结合。这种成熟区与低亲和力前肽的协同作用模式，与仅依赖高亲和力前肽的传统底物激活机制形成鲜明对比。研究还发现，在维生素K不足时，低亲和力前肽会导致骨钙素羧化不全——这一特征恰巧使其成为反映维生素K营养状态的灵敏生物标志物。该成果不仅阐明了骨钙素调控骨矿化和全身代谢的结构基础，更为靶向骨钙素相关代谢紊乱的治疗策略设计提供了分子蓝图。