SNHG3 RNA编辑位点c.1746 A>I通过促进脂肪酸氧化和抵抗铁死亡驱动非小细胞肺癌转移

本研究揭示了非小细胞肺癌(NSCLC)中SNHG3 lncRNA的A-to-I编辑事件c.1746 A>I通过增强与染色质重塑因子SSRP1的相互作用，上调脂肪酸代谢和铁死亡相关基因表达，促进肿瘤转移和化疗耐药。研究人员通过多组学分析和功能实验证实，靶向该编辑位点的反义寡核苷酸可显著恢复紫杉醇(DTX)敏感性，为NSCLC治疗提供了新型预后标志物和干预靶点。

　　

肺癌转移是导致治疗失败和患者死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌(NSCLC)占肺癌病例的85%。尽管在阐明癌症转移分子机制方面取得了显著进展，但能够有效改善患者生存的靶向干预策略仍然有限。RNA编辑，特别是腺苷至肌苷(A-to-I)编辑，作为转录后修饰的重要形式，通过增加肿瘤基因组多样性参与癌症进展。然而，NSCLC中特异性A-to-I编辑事件的功能机制和临床相关性仍不清楚。

在这项发表于《Communications Biology》的研究中，Chen Shizhen等团队通过全转录组分析发现，长链非编码RNA SNHG3的c.1746 A>I编辑事件与NSCLC晚期转移阶段和患者生存率降低显著相关。研究人员发现，编辑后的SNHG3(SNHG3^ED)相比野生型(SNHG3^WT)具有更强的促转移活性。机制上，SNHG3^ED与染色质重塑因子SSRP1结合能力增强，触发复制起始复合体组装，进而上调脂肪酸代谢和铁死亡相关基因表达。这种分子重编程促进了脂肪酸氧化(FAO)，赋予细胞铁死亡抵抗能力，并导致紫杉醇(DTX)化疗耐药。

研究采用了多种关键技术方法：1)基于TCGA数据库的A-to-I编辑位点筛选和临床相关性分析；2)206例NSCLC患者组织样本的焦磷酸测序验证；3)体外迁移侵袭实验和原位移植小鼠模型评估转移能力；4)代谢组学分析脂肪酸氧化和铁死亡相关代谢物；5)RNA pull-down结合质谱鉴定SSRP1相互作用；6)患者来源类器官(PDO)和反义寡核苷酸(ASO)治疗实验。

研究结果部分：

Identification of A-to-I editing sites related to metastasis and survival in NSCLC

通过TCGA数据分析发现SNHG3 c.1746 A>I编辑位点与淋巴结转移和不良预后显著相关。临床样本验证显示该位点在肿瘤组织中存在超编辑现象，且与转移正相关。

ADAR1 Catalyzes the Editing of SNHG3 c.1746 A>I

证实ADAR1(而非ADAR2)是负责SNHG3 c.1746位点编辑的关键酶。

Enhanced pro-metastatic potential of SNHG3 through c.1746A>I

功能实验表明SNHG3^ED比SNHG3^WT具有更强的迁移侵袭能力，小鼠模型证实其促进肺转移的特性。

SNHG3^ED upregulates genes related to fatty acid metabolism and ferroptosis

转录组分析发现SNHG3^ED上调ECM受体互作、铁死亡和脂肪酸代谢通路基因，如CPT1B、ECHS1等。

SNHG3^ED promotes fatty acid oxidation to reduce lipid peroxidation and ferroptosis

代谢分析显示SNHG3^ED增加脂滴积累和甘油三酯合成，同时增强FAO活性和线粒体呼吸能力，抵抗铁死亡。

SNHG3-induced FAO activity is enhanced by Palmitic acid

棕榈酸(PA)处理进一步放大SNHG3^ED细胞的FAO能力，¹³C示踪实验证实其增强TCA循环代谢流。

c.1746 A>I enhances the interaction of SNHG3 with SSRP1

RNA pull-down和免疫共沉淀证实SNHG3^ED与SSRP1结合增强，缺失1500-1900 nt区域则完全消除相互作用。

Enhancement of SSRP1-dependent transcription elongation by SNHG3^ED

4sU-DRB实验显示SNHG3^ED加速GSS、CPT1B等靶基因的转录延伸速率。

Inhibition of SNHG3^ED sensitized NSCLC to docetaxel treatment

针对c.1746位点设计的LNA-ASO在DTX耐药细胞、PDO和小鼠模型中均能恢复化疗敏感性。

研究结论指出，SNHG3 c.1746 A>I编辑通过"lncRNA-染色质重塑因子-代谢重编程"轴促进NSCLC转移和耐药。该发现不仅揭示了RNA编辑在肿瘤代谢调控中的新机制，还提供了双重价值的生物标志物：c.1746编辑水平可作为预后指标，而靶向该位点的ASO策略有望克服DTX耐药。研究局限性包括需要更大规模临床验证、缺乏免疫 competent 模型评估等。这项工作为理解NSCLC转移的表观遗传调控提供了新视角，并为开发精准治疗策略奠定了理论基础。