综述：PRMT5：MTAP缺失癌症的一个有前景的合成致死靶点

这篇综述聚焦于PRMT5作为MTAP缺失癌症的合成致死靶点的治疗潜力，通过结构生物学和计算化学方法（如FEP+、WaterMap）开发新型15-PGDH抑制剂，并利用机器学习（ML）模型优化药物设计，最终验证了结肠PGE2水平提升的体内疗效。

　　

PRMT5与MTAP缺失癌症的合成致死机制

研究表明，蛋白质精氨酸甲基转移酶5（PRMT5）在甲硫腺苷磷酸化酶（MTAP）缺失的癌症中表现出合成致死效应。MTAP基因缺失常见于多种恶性肿瘤，导致代谢通路异常，而PRMT5抑制可选择性杀伤此类癌细胞，为靶向治疗提供新思路。

15-PGDH抑制剂的开发策略

团队通过解析15-羟基前列腺素脱氢酶（15-PGDH）与小分子抑制剂的共晶结构，结合自由能微扰（FEP+）和WaterMap等计算工具，揭示了关键药效团特征。值得注意的是，基于FEP+预测数据训练的机器学习模型显著加速了虚拟化合物库的筛选效率。

体内验证与治疗前景

候选化合物在小鼠腹腔注射后成功提升结肠PGE₂水平，证实了15-PGDH抑制可调控前列腺素代谢通路。这一发现不仅支持了PGE₂在组织修复中的作用，更为免疫调节和癌症治疗提供了潜在干预靶点。