ADAT2/3复合体通过密码子偏好性mRNA翻译促进癌症生长的机制研究及其治疗潜力

本研究揭示了ADAT2/3 tRNA编辑复合体在癌症中的关键作用。研究人员发现该复合体在脂肪肉瘤(LPS)等多种肿瘤中高频扩增/过表达，通过A-to-I编辑调控tRNA反密码子修饰，促进富含NNC密码子的促癌mRNA翻译。实验证实ADAT2/3缺失会抑制肿瘤生长、侵袭等恶性表型，并导致蛋白稳态失衡。该研究首次阐明tRNA编辑通过密码子偏好性翻译调控致癌的分子机制，为靶向ADAT2/3的癌症治疗提供新思路。

　　

在生命的基本过程中，tRNA（转运RNA）作为蛋白质合成的关键适配分子，其功能受到多种化学修饰的精细调控。其中，反密码子第34位腺苷(A)到肌苷(I)的编辑（A-to-I editing）能显著扩展tRNA的密码子识别能力——经编辑的I34可识别A/U/C三种碱基，而原始A34仅能配对U。这种由ADAT2/3脱氨酶复合体催化的修饰，对补偿真核生物基因组中G34-tRNA的缺失、解码NNC型密码子至关重要。然而，这种古老的RNA修饰机制在癌症中的作用一直未被探索。

近期发表在《Journal of Molecular Biology》的研究首次揭示了ADAT2/3的致癌机制。通过对TCGA数据库的分析，发现ADAT2/3在脂肪肉瘤等肿瘤中高频扩增和过表达。研究人员选择具有不同ADAT2/3拷贝数的LPS细胞系（LPS853和LPS6），通过shRNA敲降、功能回复实验结合小鼠异种移植模型，证实ADAT2/3缺失会显著抑制癌细胞增殖、侵袭和成瘤能力。值得注意的是，催化活性位点突变体ADAT2 E73A无法回复表型，说明其促癌作用依赖编辑活性。

为解析分子机制，研究团队采用多组学技术：tRNA测序显示ADAT2敲降导致tRNA-Ser-AGA、tRNA-Val-AAC等家族编辑水平下降；核糖体图谱(Ribo-seq)发现183个mRNA翻译效率上调、146个下调，其中翻译受抑的mRNA显著富集GCC/CCC/ACC等ADAT敏感密码子；SILAC蛋白质组学进一步验证这些mRNA对应的促癌蛋白（如细胞周期调控因子）表达降低。此外，ADAT2缺陷还引发蛋白聚集，表明编辑缺失导致翻译压力和蛋白稳态失衡。

关键技术包括：TCGA数据库挖掘分析ADAT2/3在肿瘤中的遗传变异；shRNA介导的基因敲降与Flag标签回复实验；小鼠异种移植肿瘤模型；AlkB处理的tRNA测序检测A-to-I编辑率；核糖体图谱分析翻译效率；SILAC标记定量蛋白质组学；³⁵S-甲硫氨酸代谢标记检测全局翻译水平。

主要研究结果包括：

1. 1.

   ADAT2/3在肿瘤中的遗传特征：TCGA数据显示ADAT2在12.5%的脂肪肉瘤中存在扩增，ADAT2/3 mRNA在肉瘤中显著过表达。

2. 2.

   肿瘤生长依赖性：ADAT2敲降使LPS853细胞（9拷贝ADAT2）增殖降低60%，软琼脂集落减少80%，且异种移植肿瘤体积缩小5倍。

3. 3.

   催化活性决定功能：野生型ADAT2可完全回复表型，而E73A突变体无效，证实依赖编辑活性。

4. 4.

   翻译重编程机制：Ribo-seq显示富含CGC/CCC的促癌mRNA翻译效率降低2-3倍，对应蛋白表达量下降。

5. 5.

   蛋白稳态破坏：ADAT2缺陷细胞出现类似蛋白酶体抑制剂的蛋白聚集体。

该研究由Julia Ramirez-Moya等完成，第一单位波士顿儿童医院干细胞项目组。研究不仅首次建立tRNA编辑与癌症的因果关系，更揭示ADAT2/3通过"密码子偏好性翻译调控"这一全新致癌机制。特别值得注意的是，ADAT2/3晶体结构已解析，为开发小分子抑制剂奠定基础。鉴于ADAT2/3在多种癌症中的广泛激活，该发现可能拓展至乳腺癌、淋巴瘤等治疗领域，为靶向RNA修饰的抗癌策略提供新方向。