REV-ERBα/β与E4BP4在心脏昼夜节律调控中的关键作用及心血管疾病治疗潜力

本研究聚焦心脏昼夜节律核心调控因子REV-ERBα/β和E4BP4，通过基因敲除模型揭示其对心脏代谢（如脂肪酸氧化、NAD+合成）和电生理（QT间期）的时序调控机制，发现其缺失导致扩张型心肌病和心律失常。研究为心血管疾病 chronotherapy（时序疗法）提供新靶点，发表于《Journal of Materials Research and Technology》。

　　

心脏作为人体最繁忙的"永动机"，其功能受到精密的内在生物钟调控。这个以24小时为周期的计时系统，通过核心时钟基因（如BMAL1、CLOCK）与抑制因子（如REV-ERBα/β、E4BP4）的级联反应，协调心肌细胞的能量代谢和电活动。然而现代生活方式导致昼夜节律紊乱，与心血管疾病发病率升高显著相关。尤其引人关注的是，临床数据显示心脏手术在下午实施时患者预后更佳，这暗示着心肌保护可能存在"黄金时间窗"。但究竟哪些分子充当了心脏生物钟的"齿轮"，它们又如何影响心脏健康？这成为领域内亟待破解的科学谜题。

为回答这些问题，Yilian Wang和Pieterjan Dierickx团队在《Journal of Materials Research and Technology》发表重要研究。研究人员采用心肌细胞特异性基因敲除小鼠模型（包括CM-RevDKO、CEK等），结合ChIP-seq（染色质免疫共沉淀测序）、代谢组学和离体心脏灌流等技术，系统解析REV-ERBα/β和E4BP4的调控网络。样本来源于基因工程小鼠的心脏组织，通过昼夜多时间点采样捕捉动态变化。

1. 心脏分子昼夜节律钟

研究首先描绘心脏生物钟的分子架构：BMAL1/CLOCK异源二聚体通过E-box激活Period（Per）和Cryptochrome（Cry）基因，而REV-ERBα/β与ROR竞争结合ROREs元件形成负反馈环。E4BP4则通过D-box抑制靶基因，形成第三层调控。

2. REV-ERBs和E4BP4：分子结构与作用模式

REV-ERBα/β作为核受体缺乏转录激活域，通过招募NCoR1/HDAC3复合物抑制靶基因。E4BP4则通过bZIP结构域结合DNA，并募集组蛋白甲基转移酶（如G9a）实现基因沉默。

3. 心脏中REV-ERBs和E4BP4的靶基因及其在心脏代谢中的作用

ChIP-seq揭示REV-ERBα在心肌细胞结合约1500个调控元件，主要调控脂肪酸代谢基因（如Acadm、Cpt1a）。E4BP4则通过远程染色质环调控NAD⁺合成限速酶NAMPT的表达，影响能量代谢。

4. 心肌细胞中REV-ERBs和E4BP4的缺失导致严重表型

CM-RevDKO小鼠出现心肌肥大和收缩功能障碍，6-9个月时因扩张型心肌病死亡。代谢分析显示脂肪酸氧化降低50%，而CEK小鼠则出现脂肪酸氧化节律异常和QT间期缩短。

5. 心脏时钟因子间的额外相互作用

双敲除实验揭示复杂级联调控：BMAL1缺失导致REV-ERBs下调，进而解除对E4BP4的抑制，最终引起NAMPT持续抑制。这种"分子多米诺效应"解释了单基因敲除的表型复杂性。

6. 靶向REV-ERBs的心脏治疗

REV-ERB激动剂SR9009在心肌缺血模型中显示保护作用，但研究发现其部分效应不依赖REV-ERBs，提示需要开发更特异性化合物。

结论与展望

该研究首次绘制REV-ERBα/β-E4BP4调控轴在心脏中的时空作用图谱，揭示生物钟紊乱导致心衰的新机制。特别重要的是，发现NAD⁺代谢是连接时钟基因与心肌功能的关键枢纽，这为开发针对扩张型心肌病的时间疗法提供理论依据。未来研究需解决：①组织特异性递药策略以避免全身副作用；②开发E4BP4特异性调节剂；③探索这些因子在人类心脏类器官中的功能。随着生物钟医学的兴起，这项研究为"在正确的时间进行正确治疗"的精准医疗理念提供了分子基础。