基于帽基团优化的HDAC6选择性抑制剂开发及其在黑色素瘤治疗中的突破性应用

针对羟肟酸(HA)类HDAC抑制剂药代动力学(PK)特性差的问题，研究团队通过结构优化设计26个TO-317衍生物。X射线晶体学(1.24-1.27 ?)证实保留吡啶甲基帽基团的关键作用，优选化合物14在小鼠体内血药浓度提升120倍，在SM1黑色素瘤模型中实现56%肿瘤抑制且无毒性，为HDAC6选择性抑制剂临床转化提供新策略。

　　

在肿瘤靶向治疗领域，组蛋白去乙酰化酶(Histone Deacetylase, HDAC)抑制剂因其表观遗传调控作用备受关注。然而羟肟酸(Hydroxamic acid, HA)类抑制剂普遍存在口服生物利用度低、半衰期短等药代动力学缺陷，严重制约临床转化。其中亚型选择性HDAC6抑制剂TO-317虽具有独特的双分帽结构，但其血浆暴露量不足成为临床应用瓶颈。

多伦多大学Patrick T. Gunning团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表的研究中，创新性地采用"结构保留优化"策略，在保持关键吡啶甲基帽基团（与HDAC6 H614形成氢键）基础上，系统改造冗余的四氟苯磺酰胺帽结构。通过基于结构的药物设计(SBDD)、X射线蛋白晶体学(分辨率达1.24-1.27 ?)和体外活性筛选等技术，从26个衍生物中优选出血浆浓度较母体提升120倍的化合物14（2-氯苯磺酰胺修饰）。该研究首次通过SM1黑色素瘤小鼠模型证实，优化后的HDAC6抑制剂可实现56%肿瘤生长抑制且无毒性反应。

关键技术包括：1）基于TO-317-HDAC6复合物晶体结构的计算机辅助药物设计；2）高分辨率X射线晶体学验证蛋白-配体相互作用；3）建立包含26个衍生物的构效关系研究体系；4）SM1同源移植瘤模型进行体内药效评价。

【帽基团结构优化】

通过保留关键吡啶甲基帽（维持与H614氢键），替换四氟苯磺酰胺基团，晶体结构证实新设计的氯苯磺酰胺帽仍保持活性构象。构效关系显示2-位卤素取代可显著增强结合亲和力。

【药代动力学突破】

化合物14在小鼠体内AUC_0-24h达到TO-317的120倍，半衰期延长至8.2小时，口服生物利用度提升至43%，突破HA类化合物传统PK局限。

【抗肿瘤功效验证】

在SM1黑色素瘤模型中，50 mg/kg剂量组肿瘤体积抑制率达56%（p<0.001），且未出现体重下降或血液学毒性，治疗窗口显著优于第一代HDAC抑制剂。

该研究不仅证实帽基团优化可突破HA类HDAC抑制剂的开发瓶颈，更建立了"关键药效团保留+辅助基团替换"的精准改造范式。化合物14的优异特性为HDAC6选择性抑制剂的临床开发奠定基础，其设计策略对解决表观遗传药物研发中的PK难题具有普适性指导意义。