薯蓣皂苷通过调控α-突触核蛋白突变体构象动力学抑制帕金森病β-折叠聚集的研究

（编辑推荐）本研究通过分子对接筛选2000种天然分子，发现薯蓣皂苷(Diosgenin)能以-7.5 kcal/mol结合能稳定α-突触核蛋白(α-syn)突变体(A30P/A53T/E46K)，分子动力学(MD)模拟证实其通过降低β-折叠含量抑制蛋白聚集，盐浓度(0.015M/0.145M)影响构象稳定性，为帕金森病(PD)治疗提供新策略。

　　

Highlight

材料与方法

分子 docking（分子对接）通过计算算法预测小分子在靶蛋白结合口袋中的能量有利结合模式，而分子动力学(MD)模拟则通过数值积分求解牛顿运动方程，动态展示蛋白-配体相互作用。

多配体筛选与分子对接

我们对接了2000种天然分子与三种α-syn突变体（A30P/A53T/E46K），以-7.5 kcal/mol为阈值筛选出薯蓣皂苷。该分子展现出优异的结合能，并与突变体的关键残基形成相互作用网络，其药理性质符合Lipinski五规则，透血脑屏障能力(BBB)评分为0.98，预示其具有中枢神经系统活性。

结论

研究通过比较α-syn突变体在不同盐浓度（模拟神经元胞内0.015M/胞外0.145M环境）下的构象动力学，发现薯蓣皂苷能显著降低β-折叠含量——这是蛋白聚集的关键驱动因素。主成分分析(PCA)和自由能景观图证实，薯蓣皂苷结合后的突变体构象稳定性增强。这项工作为开发靶向α-syn聚集的帕金森病治疗剂提供了理论依据。

CRediT作者贡献声明

Umakanta Tripathy：研究设计/经费获取/论文审阅；Nandeshwar：数据分析/论文撰写/可视化。

利益冲突声明

作者声明无利益冲突。

数据可用性声明

所有数据均包含在本文及补充材料中。

基金声明

感谢印度教育部资助（编号MHRD/(FDC)/2015–2016/438/INST）。

致谢

感谢印度理工学院（印度矿业学院）提供的计算设施支持。