基于蛋白质组学的热射病康复监测揭示器官应激分子特征及新型血液标志物

本研究针对全球变暖加剧导致热射病发病率上升、器官损伤预测困难的临床难题，通过二维凝胶电泳(2-DE)技术分析12例经典热射病(CHS)患者血浆样本，首次鉴定出α-1抗胰蛋白酶(A1AT)、α-1微球蛋白(AMBP/A1M)、载脂蛋白A-IV(APOA4)、簇集蛋白(Clusterin)和补体成分2(C2)五个关键蛋白的动态变化。这些标志物与炎症消退、凝血和脂代谢通路相关，为热射病严重程度评估和器官损伤早期预警提供了新型分子靶标，对实现个体化治疗具有重要临床价值。

　　

随着全球气候变暖加剧，热射病已成为威胁人类健康的重大公共卫生问题。这种由高温环境引发的急症不仅会导致核心体温超过40°C、中枢神经系统功能障碍等急性症状，更令人担忧的是其引发的多器官损伤——约70%患者出现小脑永久性损伤，1/3病例发展为急性肾损伤(AKI)，甚至可能进展为慢性肾病。目前临床面临两大困境：一是缺乏有效预测器官损伤的早期指标，二是难以评估患者的长期康复状态。传统生物标志物如肌红蛋白、D-二聚体等多与其他炎症性疾病重叠，特异性不足。这就像医生在黑暗中治疗患者，既无法预判哪些器官会受损，也不清楚治疗是否真正起效。

为破解这一难题，Jiayi Jin和Sing Ying Wong等研究团队在《Communications Medicine》发表了一项创新研究。研究人员另辟蹊径，采用二维凝胶电泳(2-DE)这一"蛋白质分离显微镜"，对日本顺天堂大学医院收集的6例经典热射病男性患者（年龄20-89岁）的配对血浆样本（诊断期与康复期各12份）进行分析。这种技术相比常规质谱的优势在于能捕捉蛋白质翻译后修饰(PTM)信息，就像给蛋白质拍"高清全景照片"。配合液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)鉴定和Western blot验证，构建了完整的生物标志物发现流程。

蛋白质指纹图谱揭示器官应激密码

通过高分辨率2-DE分析，研究团队从359个蛋白质斑点中锁定5个显著变化的靶点：诊断期高表达的α-1抗胰蛋白酶(A1AT)和α-1微球蛋白/比库宁前体(AMBP/A1M)在康复期下降，而载脂蛋白A-IV(APOA4)、簇集蛋白和补体成分2(C2)则呈现相反趋势。这些变化经Western blot在多数患者中得到验证，其中C2作为补体级联反应的"启动开关"，是首次被发现与热应激相关。特别有趣的是，通过创新的2-DE-WB技术，研究人员捕捉到α-1微球蛋白存在三种分子状态：250kD的IgA复合体、130kD寡聚体和34kD单体，且发现单体可能存在磷酸化修饰，就像蛋白质穿着不同的"功能服装"执行特定任务。

分子网络解码热射病康复机制

STRING蛋白互作网络分析显示，这五个标志物形成两个功能模块：A1AT、AMBP/A1M、APOA4和簇集蛋白构成"代谢-炎症调控网络"，而C2独立形成"补体激活模块"。它们共同参与两条关键通路：一是补体和凝血级联反应，解释热射病常见的全身炎症和凝血异常；二是胆固醇代谢通路，提示脂质紊乱可能是热射病相关肾损伤的"隐形推手"。临床数据印证了这一发现——尽管3例患者血清肌酐已恢复正常，但APOA4和簇集蛋白持续高表达，暗示肾脏可能处于"亚临床应激"状态。

这项研究的意义犹如为热射病治疗安装了"分子导航系统"：一方面，A1AT和AMBP/A1M的下降反映炎症消退，可作为康复监测的"晴雨表"；另一方面，APOA4和簇集蛋白的升高就像肾脏发出的"求救信号"，提示即使传统指标正常仍需警惕潜在损伤。特别是发现C2与热应激的关联，为理解补体系统在热射病中的作用打开新视角。

研究人员在讨论中坦诚指出，当前样本量较小(仅6例男性)是主要局限，且未包含运动性热射病(EHS)病例。未来需要扩大队列验证这些标志物的普适性，并探索它们与肌红蛋白等传统指标的协同作用。值得关注的是，这种多标志物联用策略比单一指标更可靠——就像用多个传感器监测飞机状态，能更全面评估热射病患者的"器官气象图"。

这项研究为热射病管理带来三大突破：一是建立首个基于2-DE的人类热射病蛋白质组图谱，二是发现C2等新型标志物，三是开发出能同时检测蛋白质不同修饰状态的2-DE-WB技术。这些成果不仅为临床提供更精准的预后评估工具，也为开发针对补体或脂代谢通路的新型疗法指明方向。随着全球持续变暖，这类研究将帮助医生在"气候医疗"时代更好地守护人类健康。