靶向Mcl-1的创新型大环抑制剂：在实体瘤异种移植模型中展现强效细胞活性与体内抗肿瘤效果

研究人员针对肿瘤治疗中凋亡逃逸的关键靶点Mcl-1（髓样细胞白血病因子1），通过结构导向设计开发了基于(R)-甲基-二氢吡嗪并吲哚酮骨架的大环抑制剂。该系列化合物以亚纳摩尔级亲和力结合Mcl-1，在肺癌异种移植模型中实现单药诱导肿瘤消退，并通过结构优化将酸性基团替换为中性酰胺，使口服生物利用度提升10倍以上，为克服实体瘤对Mcl-1抑制剂的耐药性提供了新策略。

　　

在癌症治疗领域，肿瘤细胞通过过表达抗凋亡蛋白实现生存逃逸一直是重大挑战。其中髓样细胞白血病因子1(Mcl-1)作为B细胞淋巴瘤2(Bcl-2)家族的关键成员，与肿瘤高分级、不良预后和治疗耐药密切相关。尽管FDA已批准Bcl-2选择性抑制剂Venetoclax用于慢性淋巴细胞白血病，但Mcl-1抑制剂在实体瘤中的疗效受限，且现有临床候选化合物普遍存在酸性基团导致的药代动力学缺陷。

为解决这一难题，由James C. Tarr和Stephen W. Fesik领衔的研究团队在《Journal of Medicinal Chemistry》发表重要成果。研究基于前期开发的(R)-甲基-二氢吡嗪并吲哚酮骨架，通过引入5原子大环约束结构，成功将吲哚2-羧酸基团锁定在最优结合构象。这种创新设计不仅解决了构象熵损耗问题，还突破了酸性基团对化合物性质的限制。

关键技术方法包括：1）基于X射线共晶结构(PDB:9PW6)的理性设计；2）时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)结合实验；3）NCI-H929和A427细胞株增殖抑制实验；4）小鼠异种移植模型（A427来源的非小细胞肺癌）药效评价；5）[Pd(cinnamyl)Cl]₂催化的Buchwald偶联反应优化合成路线。

【设计大环Mcl-1抑制剂】

通过分析化合物8与Mcl-1的共晶结构，发现吲哚羧酸存在两种结合构象。研究人员设计5原子醚键连接吡唑C3位和吲哚氮原子，将活性构象占比从50%提升至100%。分子对接显示该设计能维持与Asn260的氢键相互作用，同时避免与(R)-甲基基团的空间冲突。

【初始大环抑制剂】

首代大环化合物10较线性对照9显示出2倍细胞活性提升（H929细胞GI₅₀从8.3 nM降至4.2 nM），且小鼠静脉清除率降低10倍。去除吡唑C5甲基的优化化合物13溶解度提升42倍（85 mg/mL），在A427异种移植模型中60 mg/kg剂量可实现7/8动物肿瘤消退。

【第二代大环抑制剂】

构效关系研究表明，4,5-二甲氧基吲哚取代模式最优（化合物13）。突破性发现是酰胺化合物25在保留纳摩尔级效价（H929 GI₅₀=39 nM）的同时，将口服生物利用度从<2%提升至22%，解决了该系列长期存在的给药难题。

【结论与意义】

该研究通过创新性的大环化策略，首次实现Mcl-1抑制剂在实体瘤模型中的单药完全缓解。晶体结构（PDB:9PW7）证实大环约束能稳定活性构象，而中性酰胺取代突破了对酸性基团的依赖，为临床开发开辟了新路径。值得注意的是，化合物13在保持对Bcl-2/Bcl-xL>50,000倍选择性的同时，对Mcl-1过表达的肺癌、乳腺癌等实体瘤展现出显著优势，为克服肿瘤耐药性提供了新武器。