卤素修饰噻唑席夫碱衍生物的抗氧化机制研究：DFT计算与分子对接揭示F>Cl>Br活性规律

【编辑推荐】本研究创新性合成12种含2-肼基噻唑单元的卤代噻唑席夫碱衍生物(5a-5l)，通过DPPH自由基清除实验发现5c(IC50=18.71±2.02 μg/mL)等化合物显著活性，结合密度泛函理论(DFT)计算揭示π(C2-C3)→π*(C4-C5)关键电子跃迁(稳定能22.75 kcal/mol)，分子对接显示最强结合能(-6.87 kcal/mol)，为设计新型抗氧化剂提供理论依据。

　　

Highlight

本研究成功合成12种新型噻唑席夫碱衍生物(5a-5l)，通过核磁共振(¹H NMR/¹³C NMR)、傅里叶变换红外光谱(FT-IR)和元素分析确证结构。DPPH自由基清除实验显示化合物5c、5d和5i具有显著抗氧化活性（IC₅₀分别为18.71±2.02、21.07±2.21和21.66±3.12 μg/mL），苯环上卤素取代基对抗氧化性能影响呈现F > Cl > Br的规律。

Materials and methods

采用铜溴化物(AR, 99.0%)等试剂，通过三步反应合成目标化合物：1) 苯乙酮(1a,1b)溴化生成溴代苯乙酮(2a,2b)；2) 卤代苯甲醛(3a-3f)与氨基硫脲缩合；3) 中间体(4a-4f)与溴代苯乙酮环化，最终获得12种目标产物。

Chemistry

密度泛函理论(DFT)计算显示，化合物5c存在π(C2-C3)→π*(C4-C5)关键电子跃迁，具有最高稳定能(22.75 kcal/mol)。分子静电势(MEP)分析预测了亲核/亲电位点，前沿分子轨道(FMO)理论阐明其化学活性。分子对接证实目标化合物与抗氧化酶结合能(-5.41至-6.87 kcal/mol)，其中5c结合最强(-6.87 kcal/mol)。所有化合物符合Lipinski五规则，5c和5d表现出最优药物相似性。

Conclusion

该工作为设计新型噻唑席夫碱抗氧化剂提供了重要理论依据，通过卤素定向修饰和计算机辅助药物设计(CADD)策略，揭示了结构-活性关系，对开发高效低毒抗氧化药物具有指导意义。