全外显子测序诊断Baraitser-Winter cerebrofrontofacial综合征的轻度表型病例：揭示ACTB基因p.Pro70Leu变异的基因型-表型关联

本研究通过全外显子测序(WES)在一名表现为轻度颅面畸形、虹膜缺损和发育迟缓的患儿中，发现ACTB基因c.209C>T(p.Pro70Leu)杂合错义变异，首次在亚洲人群中证实该变异与Baraitser-Winter cerebrofrontofacial综合征(BWCFF)的轻度表型相关。研究通过多组学分析揭示该变异通过改变β-肌动蛋白(β-actin)亚结构域1(SD1)的刚性影响细胞迁移，为理解ACTB相关疾病的分子机制提供了新证据。

　　

研究背景与科学问题

Baraitser-Winter cerebrofrontofacial综合征(BWCFF)是一种罕见的先天性发育障碍，以特征性颅面畸形、虹膜缺损和神经发育异常为特点。尽管已知ACTB/ACTG1基因功能获得性变异是其致病原因，但不同变异导致的临床异质性机制尚不明确。尤其值得注意的是，部分患者表现为无脑回畸形(lissencephaly)的严重表型，而另一些患者仅显示轻度症状，这种差异背后的分子基础亟待阐明。

研究方法与技术路线

研究团队对一名具有典型BWCFF特征但无脑回畸形的日本患儿开展全外显子测序(WES)，发现ACTB基因c.209C>T(p.Pro70Leu)变异后，通过Sanger测序验证其新生突变性质，并整合生物信息学工具(SIFT、MutationTaster、CADD)进行致病性预测。临床评估包括系列神经影像学、眼科检查和发育量表测试。

关键研究发现

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   临床特征分析

   患儿表现为典型颅面特征（眼距过宽、弓形眉、低鼻根）和右眼虹膜/脉络膜缺损，但脑MRI仅显示轻度额叶萎缩而无皮质发育畸形。发育商(DQ)为89，显著高于经典BWCFF患者。

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   遗传学发现

   WES检测到ACTB基因第70位脯氨酸被亮氨酸取代(p.Pro70Leu)，该变异位于β-actin关键功能域SD1。Sanger测序证实其为新生突变，在gnomAD数据库中无记录。

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   分子机制探讨

   通过比较已报道的ACTB变异发现：

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     p.Pro70Leu通过破坏SD1区螺旋-环结构的刚性影响肌动蛋白动力学，但保留ATP结合能力

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     常见致病变异p.Arg196Cys则因电荷改变导致更严重的丝状体稳定性破坏

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     该发现解释了为何p.Pro70Leu携带者仅表现轻度表型

研究意义与展望

本研究首次在亚洲人群中发现ACTB p.Pro70Leu变异与BWCFF轻度表型的关联，为临床遗传咨询提供重要依据。研究提出的"变异位置-结构改变-临床严重程度"三级模型，为理解肌动蛋白病(actinopathies)的基因型-表型关联建立了新框架。未来需通过诱导多能干细胞(iPSC)模型进一步验证该变异对神经细胞迁移的影响。

结论

ACTB p.Pro70Leu变异导致BWCFF的独特轻度表型谱，其分子机制区别于其他致病变异。该发现扩展了对ACTB相关疾病的认识，为精准诊断和预后评估提供了分子标志物。