Dravet综合征新发现：SCN1A基因启动子区大片段缺失导致单倍剂量不足的致病机制与临床意义

本研究报道了一例携带SCN1A基因新型杂合缺失（涉及启动子区及外显子1-19）的Dravet综合征患儿，通过靶向测序和多重连接探针扩增技术（MLPA）首次揭示该缺失导致单倍剂量不足（haploinsufficiency）的分子机制。研究强调在未满足诊断标准前进行启动子区基因检测的重要性，为SCN1A相关癫痫的早期精准诊疗提供新依据。

　　

Dravet综合征（Dravet syndrome, DS）作为婴幼儿期最严重的癫痫类型之一，其发病机制与SCN1A基因功能缺失密切相关。尽管已知70-80%的DS病例由SCN1A突变引起，但涉及启动子区的大片段缺失报道罕见。这一领域存在两个关键问题：一是传统基因检测方法易遗漏非编码区变异，二是基因型-表型关联的异质性机制尚未阐明。Eri Nakahara $ Sakamoto¹等人在《Human Genome Variation》发表的这项研究，通过一例非典型DS病例的分子诊断，为上述问题提供了新的临床证据。

研究团队采用靶向测序（hybrid capture method）和多重连接探针扩增技术（MLPA）对日本NHO静冈癫痫神经疾病研究所收治的2岁3月龄男性患儿进行检测。患儿外周血淋巴细胞样本经基因分析发现SCN1A基因5'非翻译区至外显子19的杂合缺失，该变异涵盖增强子/启动子区域（探针15943-L18069至04537L03926），经ACMG指南判定为致病性变异（PVS1/PM2/PM4/PP4）。

临床特征与分子诊断

患儿8月龄首次出现热性局灶性阵挛发作，15月龄后发展为热敏感性强直-阵挛发作和癫痫持续状态。值得注意的是，其早期症状不典型（无沐浴诱发或肌阵挛发作），但随年龄增长出现语言运动发育迟缓和光敏感性发作。脑电图与影像学检查未见异常，但MLPA检测揭示的SCN1A大片段缺失解释了其逐渐恶化的临床表现。

技术方法创新性

研究突破在于：1）采用MLPA技术检测到传统测序易遗漏的启动子区缺失；2）首次报道涉及SCN1A非编码外显子1的致病性缺失；3）通过定量捕获测序读长分析辅助验证缺失范围。这些发现促使临床基因检测范围需扩展至非编码调控区域。

治疗启示与机制探讨

患儿经丙戊酸（VPA）和芬氟拉明（FFA）联合治疗后发作频率显著降低。研究提出重要假说：残留等位基因可能通过单等位基因补偿表达（compensatory monoallelic expression）减轻表型严重性，这解释了为何该患儿早期症状轻于典型DS患者。

该研究的临床意义体现在三方面：首先，强调启动子区检测对未确诊癫痫患者的必要性；其次，证实SCN1A单倍剂量不足的临床表现谱比既往认知更广；最后，为DS的精准治疗选择提供依据——避免使用钠通道阻滞剂（如卡马西平），而推荐FFA等靶向疗法。未来研究需进一步探索调控SCN1A表达的分子机制，为基因治疗提供新靶点。