传统中药五苓散通过调控ICAT-β-catenin/ERK轴改善射血分数保留型心衰的心脏肥厚与舒张功能障碍

本研究针对射血分数保留型心衰（HFpEF）这一临床难题，通过高脂饮食联合L-NAME诱导的小鼠模型，首次揭示传统中药五苓散（GRS）通过上调ICAT蛋白表达、抑制β-catenin/ERK信号通路，显著改善心脏肥厚和舒张功能。研究发现GRS关键成分肉桂醛和泽泻醇B 23-乙酸酯直接作用于心肌细胞，为HFpEF治疗提供了新型植物药干预策略。该成果发表于《Hypertension Research》，为中医药现代化研究提供了分子机制层面的重要证据。

　　

在全球心血管疾病负担日益加重的背景下，射血分数保留型心衰（HFpEF）因其复杂的病理机制和缺乏有效治疗手段，成为临床面临的重大挑战。这类患者占心衰病例半数以上，死亡率与射血分数降低型心衰相当，但现有疗法主要针对症状缓解。心脏肥厚和舒张功能障碍是HFpEF的核心病理特征，其中Wnt/β-catenin信号通路的异常激活与心肌细胞肥大密切相关。日本九州大学研究团队将目光投向传统中药五苓散（Goreisan，GRS），这种由泽泻、苍术、猪苓、茯苓和肉桂组成的复方制剂，既往在慢性硬膜下血肿和水肿治疗中显示出独特疗效，但其对HFpEF的作用机制尚属未知。

研究采用高脂饮食（HFD）联合一氧化氮合酶抑制剂L-NAME构建的小鼠HFpEF模型，通过系统生物学方法探索GRS的干预效果。关键技术包括：1）建立HFD/L-NAME诱导的HFpEF小鼠模型进行表型分析；2）超声心动图评估心脏结构和功能参数；3）液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）技术进行心脏组织全蛋白质组分析；4）体外培养新生大鼠心室肌细胞（NRVMs）验证关键信号通路；5）腺病毒载体介导的ICAT基因过表达实验。

研究结果部分首先揭示：

GRS在不影响血压的情况下，使心脏重量/胫骨长度比值降低23.6%，肺湿干重比下降18.4%，ECV/PV比值改善31.2%，提示其具有独特的抗充血效应。超声检测发现：

，这些结构功能改善与MAPK家族（ERK、JNK、p38）磷酸化水平降低直接相关。

蛋白质组学分析鉴定出6034个心脏蛋白，其中ICAT（β-catenin/T细胞因子抑制剂）的表达变化尤为关键：

。体外实验证实：

，形成ICAT-β-catenin-ERK的正反馈调控轴。成分解析发现：

，揭示GRS的主要活性成分。

该研究首次阐明GRS通过ICAT-β-catenin/ERK轴改善HFpEF的多靶点作用机制：1）在器官水平改善心脏舒张功能和体液代谢；2）在细胞层面抑制心肌细胞肥大；3）在分子水平调控Wnt信号和MAPK通路。特别值得注意的是，GRS对β-catenin的双重调控（上调其抑制剂ICAT，同时直接降低其表达）构成独特的"双保险"机制。这些发现为HFpEF的病理机制提供了新见解，并为开发基于传统中药的多靶点治疗策略奠定基础。目前GRS已在日本开展大规模心衰临床试验（GOREISAN-HF），本研究为其临床应用提供了重要的 preclinical 证据。未来研究可进一步探索GRS各组分协同作用机制，以及其在其他类型心脏重构模型中的普适性。