靶向HDAC8通过降解HIF-1α增强酪氨酸激酶抑制剂对Ph+ B-ALL细胞的清除作用

为解决酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)对费城染色体阳性B细胞急性淋巴细胞白血病(Ph+ B-ALL)疗效有限且易复发的问题，研究人员开展HDAC8调控机制研究。发现抑制HDAC8可显著增强TKIs对白血病细胞的清除效果，其机制是通过促进缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)降解。该研究为Ph+ B-ALL联合治疗提供新策略。

　　

这项突破性研究揭示了表观遗传调控与靶向治疗协同作用的新机制。在费城染色体阳性B细胞急性淋巴细胞白血病(Ph⁺ B-ALL)治疗中，酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)常遭遇耐药瓶颈。令人振奋的是，科学家们发现组蛋白去乙酰化酶8(HDAC8)在TKI治疗后的患者样本中异常高表达。

通过精巧设计的实验，研究团队证明抑制HDAC8能显著增强TKIs对白血病干细胞的杀伤效果。分子机制研究发现，HDAC8通过调控缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)第19/21位赖氨酸的去乙酰化，阻碍了脯氨酰羟化酶2(PHD2)介导的羟基化和后续的pVHL泛素化降解途径，从而稳定了HIF-1α蛋白。

研究采用两种小鼠模型验证了这一机制，更在患者来源异种移植(PDX)模型中取得显著疗效。当靶向HDAC8或HIF-1α与TKIs联用时，白血病进展得到有效控制，干细胞频率明显降低。这些发现为克服Ph⁺ B-ALL治疗耐药性提供了创新性的联合治疗方案。