神经相关巨噬细胞调控脂肪组织稳态并抑制衰老相关炎症的机制研究

本研究揭示了神经相关巨噬细胞(NAMs)在调控脂肪组织稳态中的关键作用。研究人员通过单细胞测序和CD169-DTR小鼠模型，发现CD169+ NAMs通过降解儿茶酚胺维持脂肪分解功能，其随年龄减少会导致β3-肾上腺素能受体(Adrb3)下调并引发衰老相关炎症。该发现为理解免疫-神经互作在代谢衰老中的作用提供了新视角。

　　

随着人口老龄化加剧，衰老相关代谢疾病成为重大公共卫生挑战。脂肪组织作为重要的内分泌器官，其功能障碍与全身性慢性低度炎症（inflammaging）密切相关。尽管已知脂肪组织巨噬细胞(Adipose Tissue Macrophages, ATMs)在代谢调控中起关键作用，但特定微环境中的ATM亚群如何影响衰老进程仍不清楚。尤其令人困惑的是，交感神经系统通过释放去甲肾上腺素促进脂肪分解的经典理论，无法完全解释衰老个体中普遍存在的"儿茶酚胺抵抗"现象。这一科学谜团背后，可能隐藏着免疫细胞与神经末梢对话的未知机制。

为回答这些问题，Elsie Gonzalez-Hurtado和Vishwa Deep Dixit团队在《Nature Aging》发表研究，首次系统描绘了内脏脂肪组织(VAT)中神经相关巨噬细胞(Nerve-associated macrophages, NAMs)的分子特征和功能。通过创新性地结合血管内标记技术和单细胞测序，研究人员发现CD169⁺ NAMs通过表达单胺氧化酶A(MAOA)降解儿茶酚胺，防止β_{3-肾上腺素能受体(Adrb3)负反馈抑制，从而维持脂肪分解能力。随年龄增长，这类细胞的减少导致脂肪组织功能障碍和炎症加剧。}

关键技术方法包括：对年轻(2月龄)和老年(22月龄)小鼠进行血管内CD45.2抗体标记区分循环/定居细胞；流式分选F4/80⁺CD11b⁺细胞进行单细胞转录组测序；构建CD169-DTR转基因小鼠进行条件性巨噬细胞剔除；通过透射电镜和双光子活体成像观察NAMs-神经相互作用；采用免疫印迹分析HSL(激素敏感脂肪酶)和ATGL(脂肪甘油三酯脂肪酶)磷酸化状态。

转录图谱揭示ATM异质性

通过血管内标记结合scRNA-seq，研究者首次明确区分定居型与循环型ATMs的转录差异。定居型F4/80⁺CD11b⁺细胞高表达抗原呈递基因(H2-Ab1等)和补体成分(C1qa等)，而循环型富集白细胞迁移相关基因。主成分分析显示72%的变异源于细胞来源(定居vs循环)，远超脂肪 depot类型(10%)的贡献。

衰老重塑ATM亚群格局

单细胞分析鉴定出13个ATM亚群，包括新发现的年龄相关巨噬细胞(Age-associated macrophages, AAMs，CD38⁺)和神经相关巨噬细胞(NAMs，CD169⁺CD11c^-)。老年小鼠VAMs(血管相关巨噬细胞)减少而AAMs增加3倍，雌性小鼠NAMs随年龄显著下降。流式验证显示AAMs(CD38⁺FOLR2^-)具有促炎特征，高表达C3、MMP9等衰老相关分泌表型(SASP)因子。

NAMs的形态学与定位特征

CD169:mTmG报告小鼠结合全组织成像显示，NAMs以细长形态嵌入TUBB3⁺神经束，伪足同时接触神经和血管。透射电镜发现其内含髓鞘碎片，scRNA-seq显示高表达髓鞘蛋白Pmp22和吞噬相关基因(C1qa等)。双光子活体成像捕捉到NAMs通过"气球样"突起主动吞噬神经成分的动态过程。

功能验证：NAMs防止代谢失调

CD169-DTR小鼠模型中，NAMs剔除导致：

1. 1.

   脂肪分解障碍：MAOA、ATGL和p-HSL^S563/660表达下降，伴随Adrb3下调；

2. 2.

   衰老相关炎症加剧：24月龄小鼠血清MCP-1、TNF升高，脂肪组织NLRP3炎症小体激活；

3. 3.

   免疫失衡：CD8⁺ T细胞增多而调节性T细胞(T_reg)减少。

这项研究建立了NAMs通过"神经-免疫-代谢"轴调控脂肪组织稳态的新范式：在生理状态下，NAMs通过MAOA适度降解儿茶酚胺，防止受体脱敏；衰老过程中NAMs的耗竭导致儿茶酚胺信号过度激活，引发Adrb3负反馈抑制和代谢紊乱。该发现不仅解释了老年人群普遍存在的儿茶酚胺抵抗现象，还为靶向组织特异性巨噬细胞治疗代谢衰老提供了新思路。研究揭示的CD38⁺ AAMs亚群，可能是连接衰老与慢性炎症的关键细胞靶点。