肝细胞癌肝移植围手术期免疫检查点抑制剂应用与移植物排斥风险的全球队列研究

本研究针对肝细胞癌(HCC)患者肝移植(LT)围手术期免疫检查点抑制剂(ICIs)应用的安全性问题，通过整合全球386例患者数据，首次系统比较了移植前(Pre-LT)与移植后(Post-LT)使用ICIs对移植物排斥的影响。研究发现Pre-LT使用ICIs时，>30天洗脱期和>1.5个半衰期计数可显著降低排斥风险；Post-LT使用中，移植物PD-L1高表达与排斥风险增加相关。该研究为优化HCC患者肝移植免疫治疗方案提供了重要循证依据。

　　

肝细胞癌(HCC)是全球癌症死亡的第四大原因，肝移植(LT)为早期患者提供了治愈可能。然而，约70%患者在确诊时已处于中晚期，且等待移植期间常出现疾病进展。免疫检查点抑制剂(ICIs)通过阻断PD-1/PD-L1或CTLA-4信号通路增强抗肿瘤免疫，在晚期HCC治疗中显示出显著疗效。但ICIs在LT围手术期的应用存在争议——移植前使用可能增加术后排斥风险，而移植后使用传统上被视为禁忌。这种"抗肿瘤"与"保移植"的两难困境，成为临床实践中的重大挑战。

为解答这一关键问题，由Delin Ma、Pengcheng Wei等组成的国际团队在《BMC Medicine》发表了全球首个大规模队列研究。研究人员整合了来自PubMed、Web of Science等数据库的83项研究及本中心数据，最终纳入386例接受围手术期ICIs治疗的HCC患者。通过多模型回归分析和限制性立方样条模型，系统评估了不同用药时机对移植物排斥和生存结局的影响。

研究采用的关键方法包括：1)系统性文献检索整合全球多中心数据；2)Joanna Briggs Institute工具进行文献质量评价；3)创新性定义"半衰期计数"(washout period/drug half-life)作为药代动力学指标；4)多因素logistic回归和Cox回归分析风险因素；5)基于Banff和AASLD/EASL标准定义移植物功能异常。

研究结果揭示多个重要发现：

【全球分布特征】亚洲病例占66.3%(中国占60.9%)，Pre-LT ICIs使用率在亚洲(70.9%)显著高于欧洲(23.4%)。

【排斥风险比较】总体排斥率为18.4%，Pre-LT与Post-LT组无显著差异(17.5% vs 22.1%)。但Post-LT组移植物丢失/功能障碍率(47.1% vs 25.9%)和排斥相关死亡率(47.1% vs 18.5%)显著更高。

【Pre-LT关键发现】洗脱期>30天使排斥风险降低64%(OR=0.36)；半衰期计数>1.5降低76%风险(OR=0.24)。抗PD-L1药物(如atezolizumab)使用者无一发生排斥。

【Post-LT关键发现】移植物PD-L1高表达(>20%)患者100%发生排斥，显著高于低表达组(0%)。排斥严重程度与PD-1/PD-L1轴破坏程度呈正相关。

【生存分析】Pre-LT发生排斥患者死亡风险增加5.17倍(HR=5.17)，而Post-LT排斥未显著影响生存期。Basiliximab诱导治疗使复发风险增加2.17倍。

研究结论创新性地提出"差异化安全管理策略"：对于Pre-LT患者，推荐选择半衰期较短的ICIs(如camrelizumab)，确保>1.5个半衰期计数的洗脱期；对于Post-LT复发患者，应检测移植物PD-L1表达，高表达者避免使用PD-1/PD-L1抑制剂。这些发现解决了ICIs在肝移植领域应用的三大核心争议：1)明确了安全用药的时间窗；2)确立了PD-L1表达的预测价值；3)揭示了不同用药时机对预后的差异化影响。

该研究为《HIMALAYA》等重大临床试验的临床转化提供了关键补充证据，建立了首个基于药代动力学参数的ICIs洗脱期计算模型。特别值得注意的是，中国患者数据占比超过60%，为亚洲人群诊疗规范制定提供了直接依据。未来需要开展前瞻性研究验证PD-L1检测的预测价值，并探索CTLA-4抑制剂在高PD-L1表达患者中的应用潜力。