ADGRE5-NF-κB通路调控单核细胞分化在色素沉着绒毛结节性滑膜炎中的蛋白质组学与代谢组学发现

本研究针对色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)的分子机制展开多组学探索，通过蛋白质组学和代谢组学分析发现ADGRE5-NF-κB信号通路通过调控单核细胞向破骨细胞分化促进关节破坏。研究揭示了脂代谢重编程与炎症反应的协同作用，为这一高复发率关节疾病提供了新的治疗靶点。

　　

色素沉着绒毛结节性滑膜炎(Pigmented Villonodular Synovitis, PVNS)是一种看似"良性"却极具破坏性的关节疾病，就像关节里的"不速之客"，悄悄侵蚀着患者的软骨和骨骼。这种疾病好发于20-40岁人群的膝关节，虽然不会转移扩散，但高达78%的复发率让医生和患者都头疼不已。更令人困惑的是，尽管手术切除联合放疗已成为标准治疗方案，但为何滑膜组织会如此顽固地增生并破坏关节？这个谜团一直困扰着医学界。

为了揭开PVNS的神秘面纱，四川大学华西医院运动医学中心的Minghao Ge、Runze Yang等研究团队在《BMC Medicine》上发表了一项开创性研究。他们发现，PVNS的破坏性行为可能与免疫细胞"叛变"有关——单核细胞在特定信号通路的诱导下，转变成专门啃噬骨骼的破骨细胞。而这场"叛变"的幕后黑手，很可能就是ADGRE5-NF-κB这条新发现的信号轴。

研究人员采用了多组学联合作战策略：首先对10例PVNS患者和对照组的滑膜液进行高通量蛋白质组学分析，鉴定出156个差异表达蛋白；同时通过代谢组学发现62种差异代谢物。关键发现经Western blot验证，并运用O2PLS（双向正交偏最小二乘法）等高级统计方法挖掘组学数据间的内在联系。

蛋白质组学分析揭示关键通路

研究团队通过PCA（主成分分析）发现PVNS患者滑膜液的蛋白质谱明显区别于对照组。在156个差异表达蛋白中，70个上调蛋白尤其引人注目。GO（基因本体论）和KEGG（京都基因与基因组百科全书）分析显示，"破骨细胞分化"和"NF-κB生存信号"通路显著激活。蛋白质互作网络图清晰地显示，TNFSF11（肿瘤坏死因子超家族成员11）、CTSK（组织蛋白酶K）、ADGRE5（粘附G蛋白偶联受体E5）和NF-κB形成紧密的功能模块，像一支配合默契的"破坏小分队"。

代谢重编程推动疾病进展

代谢组学结果同样令人振奋。PVNS滑膜液中，13-L-氢过氧化亚油酸和13-OxoODE等氧化脂质代谢物显著增加，这些分子就像"分子燃料"，为炎症反应和骨破坏提供能量支持。"亚油酸代谢"和"不饱和脂肪酸生物合成"通路的激活，提示PVNS中存在显著的代谢重编程现象。WGCNA（加权基因共表达网络分析）进一步证实，这些代谢变化与临床炎症指标（CRP、ESR、WBC）呈正相关。

ADGRE5-NF-κB轴的核心作用

Western blot验证实验完美再现了组学发现：PVNS组ADGRE5、TNFSF11、CTSK和NF-κB蛋白表达均显著升高。更巧妙的是，MDA（丙二醛）检测显示PVNS滑膜组织的脂质过氧化程度更高，这为氧化脂质代谢物促进疾病进展提供了直接证据。研究人员提出一个创新性机制：氧化应激产物通过激活ADGRE5（一种巨噬细胞特异性GPCR），进而启动NF-κB信号转导，最终诱导TNFSF11表达和破骨细胞分化。

这项研究首次描绘了PVNS中代谢-免疫-骨破坏的完整调控网络，具有多重重要意义：首先，ADGRE5作为新发现的调控分子，可能成为精准治疗靶点；其次，氧化脂质代谢物既可作诊断标志物，也可通过干预代谢通路实现治疗目的；最后，研究提出的"代谢重编程驱动单核细胞分化"机制，可能也适用于其他炎性骨关节疾病。虽然ADGRE5抑制剂尚未上市，但该研究为开发针对这一难治性疾病的新型疗法指明了方向。未来需要更多研究来阐明ADGRE5在不同细胞亚群中的精确作用，以及如何安全有效地靶向这一通路。