粪菌移植改善炎症性肠病患者胆汁酸代谢紊乱：基于多组学队列研究揭示微生物-代谢物互作机制

本研究针对炎症性肠病(IBD)中超过30%患者伴发的胆汁酸吸收不良(BAM)临床难题，通过两项前瞻性队列研究结合小鼠模型，首次证实血清胆汁酸合成前体7α-羟基-4-胆甾烯-3-酮(C4)可作为预测粪菌移植(FMT)疗效的生物标志物。研究发现FMT能显著改善BAM患者的腹痛腹泻症状，使CD回肠切除患者获得52.38%的持续缓解率，并揭示18个OTUs组成的微生物特征可预测BAM（AUC=0.92）。该研究为IBD精准治疗提供了可转化的微生物-代谢物双维度靶点。

　　

在炎症性肠病(IBD)治疗领域，一个长期困扰临床的难题是：约三分之一的克罗恩病(CD)患者会出现胆汁酸吸收不良(BAM)，导致顽固性腹泻和腹痛。传统胆汁酸螯合剂虽能缓解症状，却无法纠正肠道菌群紊乱这一根本病因。更棘手的是，目前缺乏便捷可靠的生物标志物来识别哪些患者能从菌群移植(FMT)中获益。针对这一临床痛点，南京医科大学附属第二医院张发明教授团队在《BMC Medicine》发表了一项开创性研究。

研究团队整合了两项注册临床试验(NCT01790061/NCT01793831)的106对IBD患者数据，创新性地采用健康人群血清C4上限值作为BAM判定标准。通过16S rRNA测序和非靶向代谢组学的多组学分析，结合随机森林算法和DSS诱导的小鼠结肠炎模型，系统揭示了FMT改善BAM的微生物-代谢调控机制。

关键技术方法包括：1) 采用自动微生物纯化系统(GenFMTer)制备洗涤菌群；2) 对106例IBD患者进行前瞻性队列研究，收集移植前后粪便和血清样本；3) 基于LC-MS/MS的非靶向代谢组学检测2012种代谢物；4) V3-V4区16S rRNA测序分析875个OTUs；5) 建立原发性胆汁酸(CA/CDCA)加剧的DSS结肠炎小鼠模型；6) 采用随机森林构建BAM预测模型。

【胆汁酸代谢紊乱在IBD患者中的发生特征】

研究发现21例IBD患者血清C4水平显著高于健康对照(P<0.0001)，其中CD患者BAM发生率(20.29%)略高于UC(18.92%)。值得注意的是，回肠切除的CD患者C4水平显著升高(P<0.005)，且85.71%的BAM患者属于回肠/回结肠型。代谢组学显示BAM患者特征性升高C4和硫酸化胆汁酸，同时taurochenodeoxycholate-3-sulfate等代谢物显著降低。

【微生物-代谢物互作网络特征】

微生物组分析揭示BAM组富含致病菌(如大肠杆菌和肠球菌)，而非BAM组保留更多健康相关菌群(如Bacteroides coprocola)。随机森林模型使用18个OTUs预测BAM的AUC达0.92，其中Eubacterium nodatum group(OTU226)等4个关键OTUs仍保持0.83的预测效能。Mantel分析发现Stomatobaculum sp.(OTU715)与消化系统通路显著相关(r=0.367)。

【FMT的临床疗效评估】

BAM组在移植后3个月表现出更持久的临床反应(66.67% vs 49.41%)和缓解率(52.38% vs 40.00%)，腹痛改善率从85.71%降至38.10%。特别值得注意的是，回肠切除患者的C4水平下降最显著(P=0.01)，且临床症状改善更稳定。代谢组学显示BAM组脂质代谢物如甘油磷酸乙醇胺显著减少，而非BAM组次级胆汁酸DCA反常升高。

【动物模型验证机制】

小鼠实验证实原发性胆汁酸(CA/CDCA)会加剧DSS结肠炎，使疾病活动指数(DAI)升高(P<0.001)，结肠长度缩短29%。FMT治疗可逆转这些效应，显著上调紧密连接蛋白ZO-1/Occludin表达(P<0.001)，并降低促炎因子TNF-α水平。值得注意的是，FMT使CA处理组C4水平降低47%，同时调控CYP7A1等胆汁酸合成关键酶表达。

这项研究首次建立了"血清C4-核心菌群"的双维度预测体系，为IBD精准分型治疗提供了重要依据。其临床意义在于：1) 发现FMT对BAM亚型患者特别有效，尤其是回肠切除病例；2) 提出无需⁷⁵SeHCAT检测的便捷诊断方案；3) 揭示硫酸化胆汁酸积累是菌群功能紊乱的关键标志。该成果将推动微生物组疗法在代谢-免疫交叉领域的应用发展，为攻克IBD难治性腹泻提供了新思路。