RACK1通过调控炎症信号通路抑制胰腺腺泡细胞-导管细胞转分化进而延缓胰腺肿瘤发生

本研究针对胰腺导管腺癌(PDA)早期诊断和治疗难题，发现支架蛋白RACK1在胰腺癌前病变中呈现渐进性沉默现象。研究人员通过基因工程小鼠模型、患者组织样本和细胞实验证实，RACK1通过抑制MAP2K3-SRC-RELA(p65)信号轴，阻断KRASG12D驱动的炎症前馈循环，从而抑制腺泡-导管化生(ADM)和胰腺上皮内瘤变(PanIN)进展。该研究为胰腺癌早期干预提供了新的生物标志物和治疗靶点。

　　

胰腺癌被称为"癌中之王"，其五年生存率不足10%，主要归因于早期诊断困难和治疗手段有限。这种恶性肿瘤的发生发展往往经历长达数十年的多阶段演变过程，其中腺泡-导管化生(ADM)被认为是关键的起始事件。当胰腺受到炎症刺激或KRAS基因突变时，分泌消化酶的腺泡细胞会转变成导管样细胞，进而发展为胰腺上皮内瘤变(PanIN)和最终恶变为胰腺导管腺癌(PDA)。然而，调控这一恶性转化过程的分子机制尚不完全清楚，这正是本研究试图解答的科学问题。

研究人员聚焦于一个名为RACK1的支架蛋白。这个高度保守的蛋白质属于WD重复序列家族，具有7片螺旋桨结构，能够结合多种信号分子。既往研究发现RACK1在不同肿瘤中表达模式存在矛盾——在乳腺癌、胃癌中表现为抑癌作用，却在非小细胞肺癌中呈现促癌特性。这种组织特异性差异使得RACK1在胰腺癌中的作用成为亟待阐明的科学问题。

为系统研究RACK1在胰腺癌发生发展中的作用，Wei Zhang、Tingting Jiang等研究人员采用了多模态研究策略：包括基因工程小鼠模型（胰腺炎和致癌模型）、患者来源的PDA组织及配对正常样本、原代腺泡细胞3D培养体系，以及在PDA细胞系中进行的正交功能获得/缺失实验。关键技术手段涵盖免疫组织化学、免疫荧光、Western blot、流式细胞术、细胞功能实验（CCK-8、划痕实验、克隆形成）以及多种小鼠肿瘤模型（皮下移植瘤、原位瘤和肝转移模型）。

研究首先揭示了RACK1的表达模式呈现明显的时空特异性。在人类和小鼠胰腺组织中，RACK1在正常腺泡细胞中高表达，而在ADM、PanIN到PDA的进展过程中呈现渐进性下调趋势。免疫荧光双标显示RACK1与腺泡标志物淀粉酶共定位，但在导管或胰岛细胞中几乎检测不到。更重要的是，在caerulein诱导的胰腺炎、胰管结扎(PDL)和KRAS^G12D突变小鼠中，RACK1表达均显著降低，且与ADM程度呈负相关。

功能实验证实RACK1是抑制ADM形成的"守门员"。在原代腺泡细胞3D培养体系中，RACK1敲除加速了管腔-导管结构的形成，而过表达则抑制这一过程。在细胞水平，RACK1沉默促进PDA细胞增殖、迁移和细胞周期进程，增加S期细胞比例；反之，RACK1过表达则诱导细胞凋亡，抑制这些恶性表型。动物实验进一步验证：在BALB/c裸鼠和C57BL/6小鼠中，RACK1敲除促进肿瘤生长和肝转移，而过表达则抑制肿瘤进展。临床数据分析显示，RACK1低表达的PDA患者预后显著较差。

机制研究发现，caerulein/TGF-α刺激和KRAS^G12D激活共同抑制RACK1表达，同时激活MAP2K3-SRC-RELA(p65)信号节点，形成促炎症的前馈循环。单细胞RNA测序分析显示，从腺泡细胞到化生细胞再到肿瘤细胞的轨迹中，MAP2K3、SRC和RELA表达逐渐升高，与RACK1的下调呈显著负相关。这种RACK1-MAP2K3轴的失衡导致NF-κB（炎症启动）和MAPK（增殖驱动）信号通路的双重激活，共同推动胰腺癌前病变的恶性转化。

这项发表在《Cellular Oncology》的研究具有多重重要意义：首先，确立了RACK1表达缺失是胰腺癌发生的早期分子事件，为高风险胰腺病变的分层提供了新的生物标志物；其次，阐明了炎症与KRAS突变协同致癌的新机制——通过抑制RACK1解除对MAP2K3-SRC-RELA轴的刹车作用；最后，提示靶向RACK1-MAP2K3信号轴可能成为拦截胰腺癌前病变进展的潜在治疗策略。这些发现不仅深化了对胰腺癌发生机制的理解，也为开发早期干预措施提供了理论依据。